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Stabilität und Überschreitung der lymphoiden und myeloiden Verzweigung im Immunsystem

Zusammenfassung

Die Verzweigung hämatopoetische Stammzellen in einen myeloiden und einen lymphoiden Entwicklungsweg gilt als ein charakteristisches Merkmal des Immunsystems. In vitro Untersuchungen zeigten jedoch Ausnahmen bei dieser Regel. Eine Analyse der in vivo Situation war bisher schwierig. Wir verwenden „fate-mapping“ Methoden um lymphoide Entwicklungswege in vivo zu markieren. Der Interleukin-7 Rezeptor (IL7R) wird nahezu ausschließlich in frühen lymphoiden Vorläuferzellen exprimiert. Durch Verwendung von Interleukin-7 Rezeptor Cre Rekombinase (IL7Rcre) knock-in Mäusen (Schlenner, 2010) können wir solche Zellen markieren oder manipulieren, welche IL7R exprimieren um dadurch mögliche Überschreitungen zwischen myeloiden und lymphoiden Entwicklungswegen nachzuweisen. 
Vor diesem Hintergrund widmen wir uns zwei wichtigen und ungeklärten Fragen:

I. Die Lymphoide/Myeloide Dichotomie in der Entwicklung von Osteoklasten
Knochenresorbierende Osteoklasten (OC) sind hämatopoetischen Ursprungs und werden weithin als myeloide Zellen angesehen, die mit Gewebsmakrophagen verwandt sind. Neuere Erkenntnisse weisen auf regulatorische Verbindungen oder einen Entwicklungszusammenhang mit lymphoiden Zellen hin. In unserem Forschungsprojekt nutzen wir IL7RCre-„fate-maping“ Experimente, um mögliche lymphoide Vorläuferzellen zu identifizieren, die zur OC Entwicklung beitragen könnten. Die myeloiden und lymphoiden Anteile an der OC-Population sollen dabei bestimmt werden. 

II. Die Steuerung der lymphoiden-myeloiden Trennung durch den Transkriptionsfaktor Mef2c
Der Transkriptionsfaktor Mef2c wird in frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen exprimiert. Da die Deletion von Mef2c im Knochenmark zu einer Zunahme myeloider Zellen führt, gilt eine wichtige Rolle des Faktors für die lymphoide Programmierung von Vorläuferzellen als sicher. In unserem Projekt inaktivieren wir Mef2cflox/flox in Abhängigkeit von Il7Rcre um den Zeitpunkt einzugrenzen, an welchem die lymphoide-myeloide Aufzweigung durch Verlust von Mef2c beeinflusst werden kann (Stammzelle vs. lymphoid-festgelegtem Progenitor). Diese Herangehensweise wird unsere Kenntnisse über die Stabilität von lymphoider/myeloider Auftrennung in vivo erweitern und erwartungsgemäß unser Verständnis der Plastizität verschiedener myeloischer Subpopulationen erhöhen.

Publikationen

  1. Feyerabend TB, Weiser A, Tietz A, Stassen M, Harris N, Kopf M, Radermacher P, Möller P, Benoist C, Mathis D, Fehling HJ, Rodewald HR. Cre-Mediated Cell Ablation Contests Mast Cell Contribution in Models of Antibody- and T Cell-Mediated Autoimmunity. (2011) Immunity
     
  2. Schlenner SM, Madan V, Busch K, Tietz A, Läufle C, Costa C, Blum C, Fehling HJ, Rodewald HR. Fate mapping reveals separate origins of T cells and myeloid lineages in the thymus. Immunity 32:426-36, 2010
     
  3. Feyerabend TB, Terszowski G, Tietz A, Blum C, Luche H, Gossler A, Gale NW, Radtke F, Fehling HJ, Rodewald HR. Deletion of Notch1 converts pro-T cells to dendritic cells and promotes thymic B cells by cell-extrinsic and cell-intrinsic mechanisms. Immunity 30:67-79, 2009
     
  4. Waskow C, Madan V, Bartels S, Costa C, Blasig R, Rodewald HR. Hematopoietic stem cell transplan- tation without irradiation. Nature Methods 6:267-269, 2009
     
  5. Schneider, L.A., Schlenner, S.M., Feyerabend, T. B., Wunderlin, M., and Rodewald, H.R. Molecular mechanism of mast cell-mediated innate defense against endothelin and snake venom sarafotoxin. J. Exp. Med. 204: 2629-39, 2007
     
  6. Terszowski G, Muller SM, Bleul CC, Blum C, Schirmbeck R, Reimann J, Pasquier LD, Amagai T, Boehm T, and Rodewald HR.Evidence for a functional second thymus in mice. Science 312:284-7, 200630:67-79, 2009

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