Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen

Gonadoblastom Risiko bei Frauen mit Dysgenetischen Gonaden

Frauen mit gestörter Gonadenentwicklung (Gonaden-Dysgenesie) haben oft keine zwei X Chromosomen, sondern nur eins oder, statt dem zweiten X Chromosom, ein Y Chromosom im Chromosomensatz ihrer Leukozyten. Daraus lässt sich schliessen, dass wohl insbesondere X und Y Chromosom bereits im embryonalen Gonadengewebe und in den embryonalen Keimzellen von Mann und Frau aktiv sind und zur Stabilisierung der geschlechtsspezifischen Gonadenentwicklung beitragen. Ihre molekularen Bausteine und deren genetisches Regelwerk sind allerdings weitgehend unbekannt. Aus dem variablen Erscheinungsbild der verschiedenen Gonaden-Dysgenesien lässt sich aber schliessen, dass dieses Regelwerk vermutlich leicht destabilisiert werden kann.

 

 

Diese Vorstellung wird unterstützt durch die Tatsache, das Gonadentumore bestehend aus Keimzellen und den umgebenden Körperzellen (d.h. Gonadoblastome, Dysgerminome, Seminome) fast ausschliesslich (zu 96%) in den dysgenetischen Gonaden von Patienten mit einem Y Chromosom im Chromosomensatz zu finden sind. Das Risiko für die Bildung eines Gonadoblastoms wird bei diesen Frauen in der Literatur mit über 30% angegeben. In der Klinik wird diesen Patienten in der Regel deshalb prophylaktisch eine komplette Gonadenentfernung vor der Pubertät empfohlen. Dabei stellt sich aber nun die Frage, ob tatsächlich die pure Anwesenheit des Y-Chromosoms in den Gonadenzellen der Patientin ausreicht, ihr dieses hohe Gonadoblastom-Risiko zu bescheinigen, oder ob es nicht eher von der genetischen Aktivität eines oder mehrer Y-Gene im sogenannten Gonadoblastoma Locus auf diesem Chromosom (GBY) abhängt, dass sich diese Tumorzellen entwickeln.

 

Im Rahmen des Lübecker Forschungs-Netzwerks “DSD/Intersexualität“  im BMBF-Förderschwerpunkt „Seltene Erkrankungen“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF)  wurde im Universitätsklinikum Heidelberg ein diagnostisches Netzwerk für die kontinuierliche ärztliche Begleitung von Kindern, Jugendlichen und Frauen mit dysgenetischen Gonaden zwischen der Sektion der „Pädiatrischen Endokrinologie und Diabetologie der Kinderklinik  und der Hormonambulanz der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen der Frauenklinik (siehe Spezialsprechstunde „Kinder und Jugendendokrinologie“) mit dem molekulargenetischen Forschungslabor unserer Sektion etabliert. Im Rahmen dieser Netzwerk-Studie soll bei allen Patienten  mit dysgenetischen Gonaden und Y Chromosom in den Leukozytenkernen (DSD-Y Subgruppe) das tatsächliche Risiko der Entwicklung von Gonadoblastomen und Dysgerminomen im Gonadengewebe über eine diagnostische Expressionsanalyse der sogenannten GBY-Kandidatengene in diesem Gewebe, mit und ohne Tumorzellen, experimentell evaluiert werden. Eine entsprechende GBY-Expressionsanalyse in den Leukozyten der gleichen Patientengruppe wird parallel durchgeführt, um den potentiellen Nutzen dieser leicht zugänglichen Blutzellen für eine zukünftige klinische Gonadoblastom-Risikodiagnostik -bereits aus einer Blutprobe und vor der geplanten Gonadotektomie- kritisch zu überprüfen. Werden signifikant unterschiedliche Expressionsprofile eines GBY Kandidatengens im Gonadengewebe einer Frau, mit und ohne Gonadoblastom, gefunden und auch in den Leukozyten der betreffenden Patientin reproduziert, kann dieser Befund in Zukunft für die Klinik als molekularer „Biomarker“ für eine deutlich verbesserte Prognose des tatsächlichen Gonadoblastom-Risikos in der klinisch heterogenen Gruppe der DSD-Y Patienten etabliert werden. Eine Entfernung der Keimdrüsen durch einen operativen Eingriff würde dann oft überflüssig. 

 

 

Ablauf der Untersuchung

In einer gründlichen klinischen Untersuchung wird zuerst das klinische Bild der individuellen Gonaden-Anomalie detailliert festgehalten. Im Rahmen der sogenannten GBY-Studie werden dann die Blutzellen von maximal 25 ml Blut (1x20 ml und 1x 5 ml) benötigt und gegebenenfalls das Restgewebe einer medizinisch indizierten Gonadenbiopsie.

 

Nutzen/Risiken

Durch diese Untersuchung entstehen für den Patienten keine über das Standardabklärungsprogramm hinausgehende Risiken. Alle genetischen Untersuchungen können aus den Zell-Kernen von Blutproben durchgeführt werden. Selbstverständlich wird das aus den Blutzellen gewonnene genetische Material (DNA und RNA) nicht zur Durchführung sonstiger genetischer Analysen verwendet. Ein direkter Nutzen, der für den Patienten ein Fortschritt in der Möglichkeit der weiteren klinischen Behandlung sein könnte, wäre, dass das Risiko, in späteren Jahren ein Gonaden-Blastom zu bekommen, aufgrund dieser Studie, geringer als bisher angegeben werden könnte, bzw. die übliche Empfehlung einer operativen Entfernung der Keimdrüsen entfallen würde.

 

Selbstverständlich ist die Teilnahme an dieser GBY-Studie freiwillig. Sie kann jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere medizinische Versorgung zurückgezogen werden. Alle gesammelten Daten, wie auch die Blut-, DNA- und RNA-Proben werden dann vollständig vernichtet. Die Vorschriften über die ärztliche Schweigepflicht und den Datenschutz, insbesondere hinsichtlich aller personenbezogenen Daten, werden im Rahmen dieser Studie eingehalten. Außer den beteiligten Ärzten erhalten keine weiteren Personen Einblick in die Originalkrankenunterlagen.

Bei der Zusendung der EDTA-Blutprobe in unser Labor ist es notwendig, den zugehörigen klinischen Anamnese Bogen  vollständig aus zu füllen und gegebenenfalls Kopien der bereits erhobenen Befunde beizulegen.

 

 

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