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POF/POI und Poor Ovarian Response

Sektion Reproduktionsgenetik

Allgemeine Informationen

Fertilitätseinschränkungen bei der Frau können ebenfalls vielfältige Ursachen haben.

Ist der Chromosomensatz als normal, (46,XX), diagnostiziert, konzentriert sich die molekulargenetische Diagnostik auf die Funktionsanalyse von Kandidaten-Genen und deren Proteinprodukten, die bei der monatlichen Reifung der Eizellen in den sogenannten Follikeln im Ovar der Frau nach der Pubertät eine wichtige Rolle spielen. Ein Großteil dieser Gene ist auf dem X Chromosom lokalisiert: hier sind sie auf drei verschiedenen chromosomalen Regionen (genannt POF1, 2, 4 -Locus) konzentriert (siehe Bild).

Mögliche Ursachen von Eizellreifungs- und Follikulogenesestörungen, vorzeitige ovarielle Erschöpfung bzw. Versagen („POF/POI: Premature Ovarian Failure/Insufficiency“) können durch Defekte dieser Gene verursacht werden.

Auch das reduzierte Ansprechen auf eine hormonelle Stimulation („poor ovarian response“) bei Frauen im Rahmen des IVF/ICSI Zyklus kann genetische bedingt sein.

In der Grundlagenforschung konzentrieren wir uns dabei unter anderem auf die molekulare Funktionsdiagnostik des FMR1 Gens in der POF1 Region (siehe Bild). Wir analysieren dabei die Genprodukte an ex vivo Proben (in Leukozyten und in somatischen Zellen des Ovars  (Granulosa- und Cumuluszellen)) im Vergleich zur Expression in humanen Granulosazelllinien, die als Modellsystem auch funktionelle Studien möglich machen, und zur Expression bei Frauen mit normaler Eizellreifung.

POI/POF ist definiert als eine Amenorrhoe (Ausbleiben der Periode) vor dem 40. Lebensjahr in Kombination mit einem Östrogenmangel und erhöhten Gonadotropinwerten (s. ESHRE). Neben der empfohlenen klinischen und genetischen POI/POF Diagnostik, die wir in unserer Hormonsprechstunde anbieten, werden im Rahmen unserer fortlaufenden Studien weitere potentielle Kandidatengene der Eizellreifung und ovariellen Reserve untersucht.


•    Die Teilnahme an unserer POI/POF Studie ist auch für Patientinnen außerhalb unserer Sprechstunde möglich, sofern sie die Kriterien eines POI/POF (s.o.) erfüllen. Die Bestimmung eines Karyogramms, wie die genetische Bestimmung der FMR1 CGG-Repeatlänge sollte dabei bereits im Rahmen der klinische POI/POF Diagnostik in domo oder auch extern erfolgt sein.
•    Ziel unsere Forschung bezüglich des ovariellen Ansprechens auf eine Stimulationsbehandlung ist es genetische Ursachen und molekulare Mechanismen für ein gutes bzw. schlechtes ovarielles Ansprechen von Frauen während einer IVF/ICSI Behandlung zu identifizieren und auch dies prospektiv für die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Frauen während der Kinderwunschbehandlung zu nutzen. Die Patientinnen werden im Rahmen der Kinderwunschbehandlung rekrutiert.

Die zugehörigen Patientinnenaufklärungen, Anamnesebögen und Einverständniserklärungen sind auf dieser Seite zum Download hinterlegt.


Ziel unsere Arbeit ist es die komplexen physiologischen Mechanismen der Eizellreifung und Eizellreserve und ihre Störungen genauer zu entschlüsseln. Zukünftig hoffen wir damit individuell optimierte, diagnostische Möglichkeiten und therapeutische Optionen entwickeln zu können.

Informationen für Ärzte

Wir bieten im Rahmen eines von der DFG geförderten Projektes die genetische Diagnostik einer Serie von Schlüsselgenen (FMR1, Gene der X chromosomalen POF-Loci, Gene des mTOR-/AKT-Signalweges) für die Follikulogenese bei Patientinnen mit POI/F und Patientinnen mit unterschiedlichem ovariellen Ansprechen auf eine Stimulationsbehandlung an. Die Teilnahme an diesen Studien ist kostenlos.

Erstes Ziel dieses Projektes ist  mit der Detektion genetischer Unterschiede den heterogenen und multifaktioellen Krankheitsbildern verschiedene Patientinnen-Subgruppen zuzuordnen mit Bezug zu ihrem klinischen Erscheinungsbild und ggf. auch zur Einschätzung ihrer Prognose .

Das POI/F-Syndrom findet sich bei ca. 1% der Frauen unter 40 Jahren, bei Frauen unter 30 Jahren liegt die Häufigkeit bei etwa 0,1 %, bei unter 20 jährigen bei 0,01% (Coulam et al. 1986). Es werden teilweise auch Formen dem POI/F-Syndrom zugerechnet, bei denen die primären Follikel nicht ausreichend angelegt oder bereits präpubertär depletiert wurden (klinisches Zeichen: primäre Amenorrhoe, Ausbleiben der ersten Regelblutung). Im engeren Sinne sollte diese primäre Ovarialinsuffizienz von POI/F in der Anamnese getrennt beschrieben werden, da hier der Übergang zu Patientinnen mit DSD fließend sein kann. Deshalb empfiehlt sich die Erstellung eines Karyogrammes im Rahmen einer POI/F Diagnostik.

Die Ursachen für ein POI/F-Syndrom sind vielfältig. Es werden genetischen Faktoren,  iatrogene Formen durch Ovarchirurgie, Chemotherapie oder Strahlentherapie und Assoziationen mit einer Vielzahl autoimmuner Erkrankungen, Infektionserkrankungen oder Umweltnoxen beschrieben. 

Die Anamnese und Diagnostik eines POI/F-Syndroms sollte daher neben iatrogenen Ursachen und Autoimmunkrankheiten, auch die häufigsten genetischen Ursachen, wie folgt, umfassen.

  • FMR1: Das FMR1 (Fragile X mental Retardation 1)-Gen liegt mit seiner Lokalisation Xq27.3 im POF1-Locus des X-Chromosoms. Das Gen enthalt in seinem Promotorbereich eine Region mit einem variablem Basentriplett (CGG),das sich normalerweise im Bereich um n=30 bewegt (Fu et al., 1991). Ab 54 Wiederholungen, der sogenannten Prämutation, wird dieser Triplettbereich in der weiteren Vererbung instabil. Interessanterweise weisen 13–20% aller weiblichen Prämutationstragerinnen ein POI/F-Syndrom auf. Das Risiko bei idiopathischem POI fur das Vorliegen einer Prämutation liegt um die 3% (Conway et al.,1998). Bei >200 Wiederholungen kann  das Krankheitsbild des Fragilen X-Syndroms auftreten.
  • FOXL2: FOXL2 (forkhead box L2) ist ein autosomales Gen, das auf dem Chromosom 3 auf 3q22-23 lokalisiert ist. Es kodiert fur einen Transkriptionsfaktor. Es sind mehr als 260 Genmutationen dieses Gens bekannt. Mutationen, die den kompletten Verlust der Proteinfunktion zur Folge haben, führen dabei zum BPES Typ 1 (Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom), das autosomal-dominant vererbt wird (Crisponi et al., 2001). Es ist durch einen spezifischen Phänotyp mit Augenlidfehlstellung und dem Auftreten von POI bei weiblichen Betroffenen gekennzeichnet. Beim BPES Typ 2 liegt keine ovarielle Beteiligung vor. Bei typischem Erscheinungsbild wird eine humangenetische Diagnostik auf das Vorliegen einer FOXL2-Mutation empfohlen. Eine Testung ohne entsprechenden Phänotyp ist nicht sinnvoll.
  • Defekte des FSH-Rezeptorgens, die bei Frauen zu einer vorzeitigen hypergonadotropen Amenorrhoe führen, wurden in Finnland beschrieben (Aittomaki et al. 1995). Über Sequenzanalyse konnte eine Punktmutation in Exon7 des FSHR-Gens (566C®T) festgestellt werden. Außerhalb dieser finnischen Population sind diese oder andere FSHR-Mutationen allerdings äußerst selten. Insgesamt ist die FSHR-Mutation heute als sehr seltene Ursache des POI/F-Syndroms einzustufen und eine entsprechende Diagnostik nur abhängig von der Herkunft der Patientin sinnvoll.

In Anbetracht der in der Regel geringen Mutationsrate im Humangenom (10-5-10-6 pro Nukleotid pro Meiose oder Mitose-Replikation der DNA) ist es von fundamentaler Bedeutung das heutige noch sehr heterogene klinische Bild des POI/F-Syndroms so weit wie möglich zu spezifizieren.

Dazu gehören die ausführliche klinischen Anamnese unter Angabe von Autoimmunerkrankungen und iatrogenen Ursachen (z.B. Chemotherapie), sowie eine die sonografische Differentialdiagnostik auf das Vorhandensein antraler Follikel, die Testung auf die häufigsten genetischen Ursachen (s.o.) und optional eine Laparoskopie. Die histologische Auswertung des Ovargewebes kann dabei über die Markierung des Expressionsmusters Keimbahn-spezifischer Gene helfen eine Antwort auf die klinisch wichtige Frage einer potentiellen Rest-Follikulogenese im Ovargewebe der Patientin zu erhalten.