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Molekulare Neuroonkologie der Sektion Neurochirurgische Forschung

Ziele und Forschungsschwerpunkte

Unter den hirneigenen Tumoren im Erwachsenenalter zählen die malignen Gliome in prognostischer Hinsicht zu den ungünstigsten Tumorarten überhaupt. Dabei ist nicht die systemische Manifestation über eine Metastasierung der prognostisch bestimmende Faktor, limitierend ist vielmehr das regelmäßig zu beobachtende, vorwiegend lokale Rezidiv. Dies wird verursacht durch ein diffuses Ausbreitungsmuster des Tumors und behindert so die Wirksamkeit aller fokal begrenzten therapeutischen Strategien. Um eine Verbesserung der Prognose zu erreichen, müssen detaillierte Kenntnisse über das biologische Verhalten von Gliomen erarbeitet werden, um neue, systemisch wirksame Therapieformen entwickeln zu können. In diesem Zusammenhang beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit folgenden Forschungsschwerpunkten.


Charakterisierung und Therapierbarkeit von Tumorstammzellen in Gliomen

Inzwischen gilt es als gesichert, dass das maligne Gliom trotz erheblicher Fortschritte in der Anwendung multimodaler Therapieverfahren immer noch deshalb zu den klinisch besonders schwer beherrschbaren Tumoren zählt, weil das klinische Verhalten des Tumors nicht von der Gesamtheit der Tumorzellen, sondern von einer Untergruppe von Tumorzellen, so genannten Tumorstammzellen, bestimmt wird, welche bislang nur unzureichend charakterisiert sind. Gliomtumorstammzellen (GSZ) sind gekennzeichnet durch die Expression typischer Stammzellmarker wie CD133 und Nestin und bilden ähnlich wie normale neurale Stammzellen in vitro dreidimensionale, frei flottierende Zellaggregate, so genannte Neurosphären.

In einem Förderprojekt der Sibylle-Assmuss-Stiftung und der Helmholtz-Gemeinschaft konnte hinsichtlich der Expression und klinischen Relevanz von CD133 an einem größeren Tumorkollektiv in Zusammenarbeit mit Frau Dr. Ahmadi, AG Tumormarker, sowie Dr. Radlwimmer und Prof. Lichter, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, gezeigt werden, dass die Expression im Zuge der glialen Tumorprogression malignitätsbegleitend hochreguliert wird und unabhängig von anderen klinischen Parametern mit einer signifikant schlechteren Prognose der Patienten einhergeht.
Für die CD133-positive Zell-Subpopulation in Glioblastom-Geweben konnte außerdem im Gegensatz zur CD133-negativen Tumorzellfraktion der Nachweis einer ausgeprägten Tumorigenität und einer erhöhten Chemo- und Strahlenresistenz erbracht werden. Eine In vitro-Differenzierung von GSZ mit Vitamin-A-Derivaten führte nicht nur zu einem Verlust von Stammzelleigenschaften, der Herunterregulation des Stammzellmarkers CD133 und einer Ausdifferenzierung in neuronale und gliale Zellen, sondern auch zu einer verringerten Tumorigenität im NOD/SCID-Mausmodell. Basierend auf diesen Ergebnissen, beschäftigt sich die Arbeitsgruppe nun, gefördert durch das Tumorzentrum Heidelberg / Mannheim, verstärkt mit der Etablierung und präklinischen Testung geeigneter Differenzierungstherapien.

 

Immuntherapeutische Behandlungsansätze

Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke und der daraus resultierenden Immunprivilegiertheit des Gehirns wurde die Frage, ob immuntherapeutische Behandlungsansätze bei Gliomen sinnvoll sind, bislang sehr kontrovers diskutiert. In mehreren unabhängigen Pilotstudien ging man der Frage einer möglichen Wirksamkeit von immuntherapeutischen Behandlungsansätzen bei intra- und extrakraniellen Tumoren nach.

In unserer Arbeitsgruppe wurde dabei untersucht, ob die Vakzinierung von Patienten mit ihren eigenen, in der Zellkultur expandierten, Virus-veränderten und teilungsinaktivierten Tumorzellen zu einer immunologischen Antwort gegen den Tumor führt. Derart behandelte Glioblastom-Patienten zeigten nach Abschluss der Immunisierung eine verstärkte Hautreaktion (DTH) gegen die eigenen Tumorzellen, eine signifikant erhöhte Frequenz an anti-Tumor-Gedächtnis-T-Zellen im peripheren Blut und eine signifikant erhöhte Infiltration des Tumorgewebes mit Abwehrzellen. Außerdem deuten die klinischen Patientenverläufe (erkrankungsfreies Intervall sowie das Gesamtüberleben der behandelten Patienten) auf eine signifikante Verbesserung der Prognose hin.

Aufgrund dieser viel versprechenden Ergebnisse beschäftigt sich die Arbeitsgruppe derzeit mit der Frage, wie eine solche technisch anspruchsvolle und aufwändige Behandlung optimiert werden kann.

In einem weiteren durch das Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim geförderten Projekt wird in Kooperation mit PD Dr. Philipp Beckhove, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, untersucht, ob Gedächtnis-T-Zellen, die auch bei nicht immuntherapeutisch behandelten Patienten nachgewiesen werden können, den Krankheitsverlauf der betreffenden Patienten günstig beeinflussen und ob diese Patienten in besonderem Maße für eine immuntherapeutische Behandlung geeignet sind.