Innere Medizin I: Klinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie Teil des Zentrums für Innere Medizin (Krehl Klinik)
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Arbeitsgruppe - Mechanismen chronischer Erkrankungen

Leitung

Dr. sc. hum. Thomas Fleming


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Veränderungen der Lebensgewohnheiten und der Alterspyramide in modernen Industrienationen bedingen, dass chronisch-entzündliche, metabolische und neurodegenerative Erkrankungen sowie verschiedene Formen des psychosozialen Stresses zunehmen. Die molekularen Mechanismen, die bei diesen Krankheitsbildern eine lang anhaltende Zellaktivierung, zelluläre Dysfunktion und die Chronizität von  Erkrankung en auslösen, sind jedoch bisher weitgehend unverstanden.  Ziel der Arbeitsgruppe ist es daher,  die  Mechanismen zu entschlüsseln, die der Entstehung chronischer Erkrankungen, aber auch dem normalen Alterungsprozess zugrunde liegen.  Derzeit konzentrieren wir uns auf die folgenden Fragen:

  1. Die Bedeutung des Rezeptors RAGE, seiner Liganden und der RAGE-vermittelten Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kB bei der Perpetuierung der Entzündungsreaktion.
  2. Identifizierung und Charakterisierung RAGE-homologer Rezeptoren, die unabhängig von RAGE  die Chronizität von Erkrankungen vermitteln können.
  3. Die Rolle von Dicarbonlyen und anderen reaktiven Metaboliten bei der Initiierung und Perpetuierung der zellulären Dysfunktion .
  4. Die Modulation/Inhibition zellulärer Schutz- und Abwehrmechanismen gegen reaktive Metabolite bei  chronischen Erkrankungen und während des normalen Alterungsprozesses
  5. Einfluss epigenetischer Veränderungen auf die perpetuierte NF-kBp65-Aktivierung  und die Chronizität von Entzündungsreaktionen.
  6. Einfluss von Entzündungsreaktionen auf   Reparaturmechanismen der Zelle
  7. Aktivierung  des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kB durch psychosozialen Stress

Publikationen

  1. Bierhaus A, Fleming T, Stoyanov S, Leffler A , Babes A, Neacsu C, Sauer SK , Eberhardt M, Schnölzer M, Lasischka F,  Neuhuber WL, Kichko TI, Konrade I, Elvert R, Mier W, Pirags V, Lukic IK, Morcos M, Dehmer T, Rabbani N, Thornalley PJ, Edelstein D, Nau C, Forbes J, Humpert PM, Schwaninger M, Ziegler D, Stern DM, Cooper ME, Haberkorn U, Brownlee M, Reeh PW andNawroth PP. Methylglyoxal Modification of Nav1.8 Facilitates Nociceptive Neuron Firing and Causes Hyperalgesia in Diabetic Neuropathy. Nat Med. 18(6):926-33, 2012
     
  2. Isermann B, Vinnikov I, Madhusudhan T, Herzog SUE, Kashif M, Blautzik J, Corat MAF, Zeier M, Blessing E, Oh J, Gerlitz B, Berg DT, Grinell BW, Chavakis T, Esmon C, Weiler H, Bierhaus A, Nawroth PP. Activated protein C protects against nephropathy by inhibiting glucose induced endothelial and podocyte apoptosis. Nat Med, 13: 1349-58, 2007
     
  3. Tian J, Avalos AM, Mao S-Y, , Chen B, Senthil K, Wu H, Parroche P, Drabic S, Golenbock D, Sirois C, Hua J, An LL, Audoly L, La Rosa G, Bierhaus A, Nawroth PP, Marshak-Rothstein A, Crow MK, Fitzgerald KA, Latz E, Kiener PA, Coyle AJ: Regulation of TLR9 dependent DNA immune complex mediated cell activation by High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1) and the Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE). Nat Immunol, 8: 487-96, 2007
     
  4. Bierhaus A, Haslbeck KM, Humpert PM, Liliensiek B, Dehmer T, Morcos M, Sayed AA, Andrassy M, Schiekofer S, Schneider J, Schulz J, Heuss D, Neundörfer B, Dierl S, Huber J, Tritschler H, Schmidt AM, Schwaninger M, Häring HU, Schleicher E, Stern DM, Kasper M, Arnold B, Nawroth PP: Loss of pain perception in diabetic neuropathy is dependent on a receptor of the immune globulin superfamily. J. Clin. Invest. 114: 1741- 1751, 2004
     
  5. Deane R, Yan S.D, Submamaryan R.K, LaRue B, Jovanovic S, Hogg E, Welch D, Manness L, Lin Ch, Yu J, Zhu H, Ghiso J, Frangione B, Stern A, Schmidt A.M, Armstrong D.L, Arnold B, Liliensiek B, Nawroth   PP, Hofman F, Kindy M, Stern D, Zlokovic B. RAGE mediates amyloid-ß peptide transport across the   blood brain barrier and accumulation in brain. Nat Med 9: 907-913, 2003
     
  6. Yan SD, Chen X, Fu J, Chen M, Rohrer A, Slattery T, Zhao L, Nagashima M, Morser J, Migheli A, Nawroth PP, Stern D, Schmidt AM. RAGE and amyloid-beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's disease.  Nature 382: 685-91, 1996