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Chirurgie der kardialen Gefäße

Konservierungsmöglichkeiten der Gefäße in der Bypasschirurgie und Gefäßrestenosierung

 

Untersuchungen zur Bypasschirurgie

Der koronar-arterielle Bypass (CABG) ist der häufigste am Herzen durchgeführte Eingriff. Die Auswahl der CABG-Verbindung spielt eine kritische Rolle in der Prognose der chirurgischen Revaskularisation. Der Langzeitnutzen der Revaskularisation hängt größtenteils von der Langzeitdurchlässigkeit des Bypasses ab, die durch verschiedene Faktoren festgelegt wird: das Fortschreiten der Herz-Kreislauferkrankung, die Abnutzung und die biologische Beschaffenheit des implantierten Gefäßes, Schäden während des chirurgischen Eingriffs und das Ausmaß der Ischämie- bzw. Reperfusionsschädigung (IR). Bei freien Transplantaten, wie der Radial-Arterie oder der Vena saphena magna, ist die IR-Schaden zusätzlich eine Ursache für ein geschädigtes Endothel.

Endothelzellen reagieren viel empfindlicher auf die schädliche Wirkung kalter Ischämie und anschließender warmer Reperfusion als Kardiomyozyten. Nach Implantation des Gefäßbypasses und anschließender Durchblutung (Reperfusion) konnten wir eine verminderte Vasorelaxation feststellen und damit eine ernsthaft geschädigte Endothelfunktion der Koronargefäße nach koronar-arteriellem Bypass, sowohl bei der in-vivo Blutflussmessung in den Koronargefäßen als auch bei in-vitro Reaktivitätsexperimenten.

  • In einer unserer Studen untersuchen wir daher die frühen Auswirkungen der IR-Schäden auf Endothelzellen der implantierten Gefäßtransplantate in einem in-vivo-Modell einer arteriellen Revaskularisation der Ratte.

Wir nutzen bereits in-vitro getestete, protektive Substanzen:

1. Vardenafil – PDE-5-Hemmer und

2. Cinaciguat - Guanylatcyclase-Aktivator

Durch den Einsatz von PDE-5-Inhibitoren bleiben die endothelialen Strukturen in ihrer Funktion besser erhalten. Ebenso erwarten wir dies von Guanylatcyclase-Aktivatoren. Grundlegend für diese Annahme ist die Erkenntnis, dass für die Funktion der Gefäße die endotheliale Stickstoffproduktion absolut notwendig ist.

  • In einer zweiten Studie untersuchen wir den Hintergrund des “endothelial stunnings” (der reversiblen Endothelschädigung) nach IR-Schädigung mit funktionellen und molekularbiologischen Methoden an einem in-vivo Arterien-Bypass-Modell am Schwein.

Dabei geht es um den Nutzen der in der Klinik verwendeten Konservierungslösungen (NaCl, Custodiol) und der neuen N-Acetylhistidin-gepufferten, mit Eisenchelatoren versehenen Konservierungslösung „Tiprotec“. Durch den Ersatz von Histidin durch N-Acetyl-Histidin in der neuen Lösung „Tiprotec“ und der zusätzlichen Beimischung von Eisenchelatoren verbesserte sich die Endothelfunktion im Vergleich zu der üblichen Lösung Custodiol in der isolierten Rattenaorta erheblich. Das erwarten wir auch im vorliegenden Versuch am Schwein zu finden, zumal wir mit der A. mammaria, gegenüber der Aorta der Rattenversuche den Bypass-Operationen der Klinik deutlich näher stehen. Wir nutzen daszu die OPCAB Operationen (Koronarchirurgie ohne Herz-Lungen-Maschine). Damit können wir Auswirkungen der IR-Schäden auf Endothelzellen der implantierten Gefäßtransplantate (Arteria mammaria) in einem in-vivo-Modell einer arteriellen Revaskularisation am Schwein untersuchen.

Restenose

Eine Hyperplasie der Intima findet man in einem Drittel der Patienten, an denen eine perkutane Koronarintervention oder eine perkutane, transmurale, koronare Ballonangioplastie durchgeführt wurde. Diese bilden die pathologische Basis für Restenosen und Gefäßverengung. Eine Restenose nennt man die Verengung von mehr als 50% des Volumendurchmessers im Vergleich zu einem benachbarten normal erscheinenden Segment.

Das Trauma der Verletzung und die damit verbundene entzündliche Antwort durch den Ballon ist ein Stimulus für die Ausbildung von reaktivem oxidativem Stress. Therapeutische Interventionen, die auf die Bildung freier Radikale, auf Entzündung und /oder auf die Verstärkung endogener antioxidierender Enzyme und den glykämischen Metabolismus, unter Verwendung von Insulin steigerndem oder Insulin nachahmendem Agens abzielen, wären sinnvoll bei Patienten mit Typ-2 Diabetes und hohem Restenose-Risiko

Unsere Fragestellung:

Wie kann die Restenoserate in diabetischen Herzpatienten gesenkt werden?

Wir möchten in diesem Projekt die Hypothese testen, dass Zink(II)-Acetylsalicylat (Zn(ASA)2) sowohl vor neointimaler Hyperplasie durch Katheterintervention als auch vor der Ausbildung eines metabolischen Syndroms schützt.

Zn(ASA)2 ist ein Pharmakon, dessen Wirkungsmechanismus noch nicht ausreichend bekannt ist. Dennoch konnten in aktuellen Forschungsarbeiten eindeutige Hinweise auf seine antioxidativen und protektiven Effekte gegen Neointima-Proliferation und Restenosierung nach Endothelschädigung durch Gefäßrekonstruktion mit Ballonkatheter gezeigt werden. Die antithrombotischen, anti-inflammatorischen Effekte der Acetylsalicylsäure sind durch den langjährigen klinischen Einsatz dieses Wirkstoffs hinreichend bekannt. Wie die Acetylsalicylsäure ist auch das Zink bereits durch langjährigen klinischen Einsatz erprobt und selbst während der Schwangerschaft als sicher eingestuft.

Unser Ziel ist es, im diabetischen Rattenmodell durch Einsatz Zn(ASA)2 (anti-oxidativ und anti-inflammatorisch) eine langfristig erfolgreiche Prophylaxe und Reduktion der adversen Restenosierung zu erreichen.

 

Bei allen unseren Studien ist die vaskuläre Physiologie, die Verifizierung der Ergebnisse im Gefäßbad, ein wichtiger und zentraler Aspekt.

Beteiligte Wissenschaftler: