I - Allgemeine Pädiatrie, Neuropädiatrie, Stoffwechsel, Gastroenterologie, Nephrologie Teil des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin
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AG HARNSTOFFZYKLUSSTÖRUNGEN

Arbeitsgruppenleiter: Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Zielonka, Priv.-Doz. Dr. med. Roland Posset

ZIELE

Die Arbeitsgruppe „Harnstoffzyklusstörungen“ hat zum Ziel neben der Charakterisierung des natürlichen Verlaufs dieser schweren und mit wiederkehrenden z.T. lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen einhergehenden Gruppe genetischer Intoxikationskrankheiten, verlässliche Prädiktionsmodelle zu entwickeln, um den Schweregrad der Erkrankung sowie den Erkrankungsverlauf zu einem frühen Zeitpunkt vorhersagen zu können. Dies ist für die Beratung betroffener Kinder und Jugendliche sowie deren Familien von großer Bedeutung. Da Behandlungsoptionen limitiert sind und weltweit heterogen eingesetzt werden, liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der systematischen Evaluation des Effekts bestehender diagnostischer und therapeutischer Interventionen. Darüber hinaus arbeiten wir daran, ein genaues Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Pathomechanismen der einzelnen Harnstoffzyklusstörungen zu gewinnen, um hierauf basierend neue, innovative Behandlungsansätze zu entwickeln mit dem Ziel die Lebenserwartung und Lebensqualität der betroffenen Kinder und Jugendlichen zu verbessern.

Harnstoffzyklusstörungen stellen eine Gruppe angeborener Intoxikationserkrankungen dar, die durch wiederkehrende lebensbedrohliche hyperammonämische Stoffwechsel-entgleisungen gekennzeichnet sind und mit einer vorwiegend neurologischen und kognitiven Beeinträchtigung einhergehen. Das phänotypische Spektrum ist breit und reicht von einer schweren hyperammonämischen Hirnschädigung mit dem Risiko eines frühen Versterbens in der Neugeborenenperiode über eine attenuierte klinische Präsentation mit Kopfschmerzen, Proteinaversion und psychiatrischen Symptomen zu jedwedem Zeitpunkt nach dem Neugeborenenalter. Außerdem gibt es auch asymptomatische Verläufe, sodass eine frühe Vorhersage des Erkrankungsverlaufs und damit eine Beratung von betroffenen Individuen und deren Angehörigen erschwert sind. Therapeutische Optionen sind limitiert und der Nutzen verschiedener diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen wird kontrovers diskutiert. Darüber hinaus hat sich das Überleben der am schwersten betroffenen Kinder mit einer Erstmanifestation in der Neugeborenenperiode in den vergangenen Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert, was die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der molekularen Pathomechanismen für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze eindrücklich unterstreicht. 

In Kooperation mit den beiden größten Registerstudien für Harnstoffzyklusstörungen, dem European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) sowie dem Nordamerikanischen Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) führen wir am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin mono- sowie multizentrische klinische sowie translationale Studien durch, welche der systematischen Charakterisierung des Erkrankungsverlaufs sowie der Evaluation bestehender diagnostischer und therapeutischer Interventionen auf biochemische sowie klinische Outcomeparameter betroffener Individuen dienen.

Unter Verwendung von in vitro und in vivo-Modellen für Harnstoffzyklusstörungen werden in unserem Labor außerdem grundlagenwissenschaftliche sowie translationale Studien durchgeführt, um die molekularen Pathomechanismen der mit erhöhten Ammoniakwerten assoziierten Hirnschädigung sowie des neurodegenerativen Phänotyps einzelner Harnstoffzyklusstörungen aufzuklären. Die Entwicklung verlässlicher zellbasierter und mathematischer Prädiktionsmodelle sowie die Identifikation und Validation neuer Behandlungsansätze im präklinischen Setting stellt einen weiteren Schwerpunkt dar. 

Die Entwicklung von Vorhersagemodellen sowie die systematische Evaluation diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen wird die Versorgung betroffener Kinder und Jugendlicher nachhaltig verbessern und Ärzten helfen, zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung eine individualisierte Beratung durchzuführen und Evidenz-basierte Therapieentscheidungen zu treffen.  Die Aufklärung molekularer Pathomechanismen ist entscheidend, um neue Behandlungskonzepte zu identifizieren und zu entwickeln und aus der präklinischen Testung in die klinische Anwendung zu bringen.

Else Kröner-Fresenius Stiftung

Friedrich-Fischer-Nachlass der Universität Heidelberg

Heidelberg Research Center for Molecular Medicine (HRCMM)

National Institutes of Health, USA

Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN), USA

European Molecular Biology Laboratory Heidelberg

European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD)

Karlsruhe Institute of Technology

Laboratory of Translational Neurogenetics, University of Trento, Italy

Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC), USA

Scharre S, Posset R, Garbade SF, Gleich F, Seidl MJ, Druck AC, Okun JG, Gropman AL, Nagamani SCS, Hoffmann GF, Kölker S, Zielonka M; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) and the European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) Consortia Study Group. Predicting the disease severity in male individuals with ornithine transcarbamylase deficiency. Ann Clin Transl Neurol. 2022 Nov;9(11):1715-1726.

Posset R, Kölker S, Gleich F, Okun JG, Gropman AL, Nagamani SCS, Scharre S, Probst J, Walter ME, Hoffmann GF, Garbade SF, Zielonka M; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) and the European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) consortia study group. Severity-adjusted evaluation of newborn screening on the metabolic disease course in individuals with cytosolic urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2020 Dec;131(4):390-397

Posset R, Garbade SF, Gleich F, Gropman AL, de Lonlay P, Hoffmann GF, Garcia-Cazorla A, Nagamani SCS, Baumgartner MR, Schulze A, Dobbelaere D, Yudkoff M, Kölker S, Zielonka M; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC); European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD). Long-term effects of medical management on growth and weight in individuals with urea cycle disorders. Sci Rep. 2020 Jul 20;10(1):11948.

Probst J, Kölker S, Okun JG, Kumar A, Gursky E, Posset R, Hoffmann GF, Peravali R, Zielonka M. Chronic hyperammonemia causes a hypoglutamatergic and hyperGABAergic metabolic state associated with neurobehavioral abnormalities in zebrafish larvae. Exp Neurol. 2020 Sep;331:113330.

Zielonka M, Garbade SF, Gleich F, Okun JG, Nagamani SCS, Gropman AL, Hoffmann GF, Kölker S, Posset R; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) and the European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) Consortia Study Group. From genotype to phenotype: Early prediction of disease severity in argininosuccinic aciduria. Hum Mutat. 2020 May;41(5):946-960.

Zielonka M, Kölker S, Gleich F, Stützenberger N, Nagamani SCS, Gropman AL, Hoffmann GF, Garbade SF, Posset R; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) and the European Registry and Network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) Consortia Study Group. Early prediction of phenotypic severity in Citrullinemia Type 1. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Sep;6(9):1858-1871

Posset R, Gropman AL, Nagamani SCS, Burrage LC, Bedoyan JK, Wong D, Berry GT, Baumgartner MR, Yudkoff M, Zielonka M, Hoffmann GF, Burgard P, Schulze A, McCandless SE, Garcia-Cazorla A, Seminara J, Garbade SF, Kölker S; Urea Cycle Disorders Consortium and the European Registry and Network for Intoxication Type Metabolic Diseases Consortia Study Group. Impact of Diagnosis and Therapy on Cognitive Function in Urea Cycle Disorders. Ann Neurol. 2019 Jul;86(1):116-128.

Zielonka M, Probst J, Carl M, Hoffmann GF, Kölker S, Okun JG. Bioenergetic dysfunction in a zebrafish model of acute hyperammonemic decompensation. Exp Neurol. 2019 Apr;314:91-99.

Posset R, Garbade SF, Boy N, Burlina AB, Dionisi-Vici C, Dobbelaere D, Garcia-Cazorla A, de Lonlay P, Teles EL, Vara R, Mew NA, Batshaw ML, Baumgartner MR, McCandless SE, Seminara J, Summar M, Hoffmann GF, Kölker S, Burgard P; Additional individual contributors of the UCDC and the E-IMD consortium. Transatlantic combined and comparative data analysis of 1095 patients with urea cycle disorders-A successful strategy for clinical research of rare diseases. J Inherit Metab Dis. 2019 Jan;42(1):93-106.

Zielonka M, Breuer M, Okun JG, Carl M, Hoffmann GF, Kölker S. Pharmacologic rescue of hyperammonemia-induced toxicity in zebrafish by inhibition of ornithine aminotransferase. PLoS One. 2018 Sep 10;13(9):e0203707.

Posset R, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V, Teles EL, Dionisi-Vici C, Brassier A, Burlina AB, Burgard P, Cortès-Saladelafont E, Dobbelaere D, Couce ML, Sykut-Cegielska J, Häberle J, Lund AM, Chakrapani A, Schiff M, Walter JH, Zeman J, Vara R, Kölker S; Additional individual contributors of the E-IMD consortium. Age at disease onset and peak ammonium level rather than interventional variables predict the neurological outcome in urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2016 Sep;39(5):661-672.

MITARBEITER

Arbeitsgruppenleiter/-innen

Studienkoordinatorin

Psychologin

  • Nesrine Ramdhouni, M.Sc. Psychologie, M.Sc Neuropsychologie


Medizinische Doktoranden/-innen

Alumnus

  • Joris Probst