Long-term neuropsychologic outcome of pre-emptive mTOR inhibitor treatment in children with tuberous sclerosis complex (TSC) under 4 months of age)
(Deutsch: Langfristige neuropsychologische Entwicklung bei Kindern unter 4 Monaten mit Tuberöser Sklerose nach prophylaktischer Behandlung mit mTOR-Inhibitoren)

Hintergrund

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetische Erkrankung mit Beteiligung multipler Organsysteme. Insbesondere therapieschwierige Epilepsien, Autismus-Spektrum-Störung und geistige Behinderung schränken die Lebensqualität der Betroffenen ein und erhöhen die Sterblichkeitsrate. Aufgrund der genetischen Veränderung liegt bei TSC eine ständige Überaktivierung des mTOR-Signalwegs vor, wodurch die Hirnreifung massiv gestört und letztlich die Grundlage für neuropsychologische Defizite gelegt wird. Eine Klasse von Medikamenten, die als mTOR-Inhibitoren bekannt sind (Sirolimus und Everolimus), werden zunehmend bei der TSC eingesetzt und haben die Zulassung für die Behandlung vieler TSC-bezogener Manifestationen erhalten. Studien mit mTOR-Inhibitoren bei Kindern mit TSC über 2 Jahren konnten bisher keine positiven Effekte auf neuropsychologische Defizite nachweisen. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass das kritische Zeitfenster für mTOR-Inhibitoren hinsichtlich der Hirnreifung vor dem Auftreten der TSC-bedingten Epilepsien und der infantilen Spasmen liegt, die die Hirnreifung und Synapsenbildung tiefgreifend und unwiderruflich stören. Bis heute gibt es keine klinischen Studien angemessener Qualität, welche die Wirkung einer prophylaktischen mTOR-Inhibitor-Therapie hinsichtlich neuropsychologischer Manifestationen bei TSC-Patienten unter 2 Jahren untersucht.

Hypothese

Unter Berücksichtigung der genetischen Grundlagen und der Tatsache, dass mTOR-Inhibitoren viele TSC-bezogene Manifestationen in Zell- und Tiermodellen sowie in der klinischen Praxis rückgängig machen können, kann die Hypothese aufgestellt werden, dass der prophylaktische Beginn einer mTOR-Inhibitor-Therapie, also bevor erste Symptome einer Epilepsie entstehen, das Risiko für TSC-bezogene neuropsychologische Defizite reduzieren könnte.

Klinische Bedeutung

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie werden detaillierte Informationen über den klinischen Nutzen und die Sicherheit einer prophylaktischen mTOR-Inhibitor-Behandlung bei der Reduktion neuropsychologischer Defizite, der Verbesserung der Lebensqualität und der Verringerung der Krankheitslast und Sterblichkeit betroffener TSC-Patienten und ihrer Familien liefern.

Zielsetzung

Ziel dieser Studie ist es, neuropsychologische Defizite (geistige Behinderung und Autismus) bei TSC-Patienten zu reduzieren.

Studienaufbau

Es handelt sich um eine deutschlandweit durchgeführte Studie mit Beteiligung von 14 deutschen TSC-Zentren. Insgesamt werden 60 Kinder mit einer TSC im Alter unter 4 Monaten in die Studie aufgenommen und in 2 Gruppen unterteilt. Die Hälfte der Kinder wird zusätzlich zur Standardtherapie das Studienmedikament Sirolimus (Rapamune Lösung, tägliche Gabe) bis zum Erreichen des 2. Lebensjahres einnehmen. Die andere Hälfte wird wie bisher nach Standardtherapie behandelt und erhält das Studienmedikament nicht. Die Dosierungen des Studienmedikaments werden genau überwacht und ggf. nach Blutspiegel-Kontrollen angepasst. Ebenso erfolgt eine strenge Überwachung hinsichtlich Sicherheit und Nebenwirkungen durch das Studienmedikament. Mit Erreichen des 2. Lebensjahres erfolgen in beiden Gruppen Entwicklungstestungen, um zu vergleichen, ob eine bis zum 2. Lebensjahr eingenommene mTOR-Inhibitor Therapie einen positiven Effekt auf die geistige Entwicklung (Auftreten und Schwere einer Intelligenzminderung und Autismus-Spektrum-Störung) bewirken kann.