„Zurich Response Genetics Initiative“- Genetische Determinanten des Wirkeintrittes und des Verlaufs der Besserung unter Antidepressiva und AntipsychotikaZurich Response Genetics Initiative

Kurzbeschreibung

Es ist bis heute nicht möglich, verlässlich vorauszusagen, ob ein bestimmter Patient auf die Behandlung mit einem bestimmten Antidepressivum bzw. Antipsychotikum ansprechen wird. Analoges gilt für die Nebenwirkungen dieser Medikamente, die von den betroffenen Patienten oft als erhebliche Beeinträchtigung erlebt werden und die Hauptursache für einen vorzeitigen Abbruch einer Behandlung sind. Untersuchungen der Universität Zürich deuten darauf hin, dass das Ansprechen auf eine Therapie durch genetische Merkmale mit beeinflusst wird. Aufgrund dessen wird im Rahmen dieses Projektes untersucht, ob es Möglichkeiten gibt, das individuelle Ansprechen eines Patienten auf eine Therapie besser zu verstehen. Dies könnte dazu beitragen, eine Therapie zukünftig besser auf die Besonderheiten jedes einzelnen Patienten auszurichten. Darüber hinaus sollen Informationen darüber gewonnen werden, inwiefern eine psychiatrische Erkrankung selbst und die Verträglichkeit von Therapien mit individuellen Erbeigenschaften in Zusammenhang stehen.

Projektdauer: Frühjahr 2008-Herbst 2010

Mitarbeiter

Kooperationspartner:

Prof. Hans Stassen, Psychiatrische Universitätsklinik Zürich

Literaturangaben aus der Arbeitsgruppe

Journal-Artikel:

·         Stassen, H.H., Bridler, R., Hell, D., Weisbrod, M., Scharfstetter, C. (2004). Ethnicity-independent genetic basis of functional psychoses. A genotype-to-phenotype approach. American Journal of Medical Genetics; Neuropsychiatric Genetics, 124B(1), 101-112.

·         Stassen, H.H., Angst, J., Hell, D., Scharfetter, C., Szegedi, A. (2007). Is there a common resilience mechanism underlying antidepressant drug response? Evidence from 2848 patients. Journal of Clinical Psychiatry, 68(8), 1195-1205

Diplom- und Doktorarbeiten aus dem Projekt:

Zur Bedeutung der Therapiemotivation und der Compliance für den Behandlungserfolg schizophren erkrankter Patienten

Theorie und Fragestellung
Ca. 9% der stationären psychosomatischen Rehabilitationsmaßnahmen vorzeitig beendet, was nicht nur eine umsonst finanzierte Maßnahme bedeutet und hohe Folgekosten mit sich bringt, sondern auch problematische Auswirkungen auf den Patienten und das Therapeutenteam haben kann. Es erweist sich daher als sinnvoll, das Risiko von Behandlungsabbrüchen oder Rückfällen so gering wie möglich zu halten. Deshalb ist die Suche nach Therapieeffekten und psychotherapeutischen Wirkmechanismen immer mehr in den Vordergrund der Psychotherapieforschung gerückt. Zahlreichen Studien zufolge scheint der Therapiemotivation des Patienten eine zentrale Rolle beim Behandlungserfolg zuzukommen. Auch die Compliance, welche auch mit Verordnungs-, Therapie- oder Medikamententreue umschrieben wird, ist von Bedeutung, wenn es darum geht, Therapieziele zu erreichen. Inwiefern beide Konstrukte den Behandlungserfolg beeinflussen soll in dieser Arbeit am Beispiel der Schizophrenie erörtert werden.

Durchführung
Für die Arbeit sollen 30-40 Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis (F2x-Diagnose nach IDC-10) eingeschlossen werden, die mit einem oder mehreren Psychopharmaka behandelt werden. Diese Patienten werden aus einer Stichprobe der Zürich Response Genetics Initiative rekrutiert. Die Patienten sollen durch  die Teilnahme an Visiten, Kontakte zu Stationsärzten und die Durchsicht von Patientenakten gefunden werden. Einschlusskriterien sind die Um- oder Neueinstellung auf ein Antipsychotikum und ein baseline score von 36 Punkten in der PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale; Kay et al., 1987). Zur Überprüfung der Fragestellung wird an insgesamt 8 Messzeitpunkten über einen Zeitraum von 4 Wochen die PANSS und zusätzlich am ersten Messzeitpunkt der  FPTM-23 (Schulz et al., 1995) und der Compliance Fragebogen „Patient“ und „Station“ (Gebhard et al., 2005) erhoben.

Auswertung
Zur Überprüfung der Hypothesen wird eine Multiple Regression berechnet, in die die Verbesserung der psychiatrischen Symptomatik, gemessen mit der PANSS, in Form des Differenzwertes der Summenscores von Tag 0 zu Tag 35 als Kriteriumsvariable, und die Therapiemotivation als Prädiktorvariable eingehen. Als Kontrollvariabeln werden „bisherige stationäre Aufenthaltsdauer“ und der „Schweregrad der Symptomatik“ (PANSS Wert an Tag 0) berücksichtigt.
Ergebnisse
Die vorliegenden Daten zeigen zunächst keinen Zusammenhang zwischen der Veränderung der Symptome und der Therapiemotivation bzw. der Compliance insgesamt. Auch die Überprüfung von alternativen Vorhersagemodellen mit den jeweiligen Prädiktoren „bisheriger stationärer Aufenthalt“ und „Schweregrad der Symptomatik bei Einschluss in die Studie“  erbrachte keine signifikanten Ergebnisse.

Literatur

• Gebhardt, R.P., Kantor, H., Wölfle, M. & Steinert T. (2005). Compliance Inventar (CI−6): Ein kurzer Fragebogen zur retrospektiven Erfassung der Behandlungscompliance von stationär aufgenommenen Patienten mit schizophrenen Störungen. Krankenhauspsychiatrie,16, 64-68.

• Kay, S., Fiszbein, A. & Opler, L. (1987). The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13(2), 261-275.

• Lang, K. (2003). Behandlungsabbrüche und Therapiemotivation in der stationären Rehabilitation von Patienten mit psychischen Erkrankungen: Entwicklung und empirische Überprüfung eines Vorhersagemodells. Unveröffentlichte Dissertation, Universität Hamburg.

• Schneider, W., Klauer, T., Janssen, P.L. & Tetzlaff, M. (1999). Zum Einfluss der Psychotherapiemotivation auf den Psychotherapieverlauf. Nervenarzt, 70, 240-249.

• Schulz, H., Nübling, R. & Rüddel, H. (1995). Entwicklung einer Kurzform eines Fragebogens zur Psychotherapiemotivation. Verhaltenstherapie, 5, 89-95.

Geschlechtsunterschiede in den Nebenwirkungen von Antipsychotika

Theorie und Fragestellung
Die klassische Pharmaforschung schloss häufig Frauen von klinischen Studien aus. Erst 1993 verlangte die FDA, dass bei der Erprobung neuer Medikamente Geschlechtsunterschiede beachtet werden sollen (Merkatz et al., 1993). Seither wurden einige Studien durchgeführt, die zeigen, dass das Geschlecht großen Einfluss auf Wirkung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von antipsychotischen Medikamenten haben kann. So entwickeln Frauen möglicherweise unter Antipsychotika häufiger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen, Spätdyskinesien und Dystonien als Männer (Seemann, 2008). Dies kann mangelnde Compliance und verfrühtes Absetzen zur Folge haben und somit den Therapieerfolg gefährden. Nun soll genauer untersucht werden, inwieweit sich die Nebenwirkungsprofile bei den Geschlechtern unterscheiden, um durch präzisere Voraussagen Therapien in Zukunft zu optimieren.

Durchführung
Die Dissertation wird mit Hilfe von Daten verfasst, die im Rahmen der Zurich Response Genetics Initiative in der Sektion Experimentelle Psychopathologie in der Psychiatrischen Universitätsklinik Heidelberg erhoben werden. Es werden ca. 60 Patienten an acht Untersuchungstagen zu Symptomen und möglichen UAW ihrer Medikation befragt. Einschlusskriterien sind die Um- oder Neueinstellung auf ein Antipsychotikum und ein baseline score von 36 Punkten in der PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale; Kay et al., 1987) oder 18 Punkten im HAMD-24 (Hamilton Depression Scale, Hamilton 1960). Zur Überprüfung der Fragestellung ist eine genaue Dokumentation der unerwünschten Arzneimittelwirkungen vonnöten. Hierzu dient der MEDIS-Bogen (Medication and Side Effects, Kuny), mit dessen Hilfe 43 mögliche UAW sowie die genaue Medikation erfasst werden.

Auswertung
Es wird mit Hilfe noch festzulegender statistischer Methoden untersucht, ob zwischen den Geschlechtern Unterschiede in Auftreten und Ausprägung unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorliegen. Explorativ werden eventuell die Verläufe der UAW untersucht und verglichen.
Zeitrahmen
Die Dissertationsschrift soll Ende 2010 eingereicht werden.

Literatur

• Hamilton, M. (1960). A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62.

• Kay, S., Fiszbein, A. & Opler, L. (1987). The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13(2), 261-275.

• Merkatz, R., Temple, R., Sobel, S., Feiden, A. & Kessler, D. (1993). Women in clinical trials of new drugs: A change in Food and Drug Administration policy: The Working Group on Women in Clinical Trials. The New England Journal of Medicine, 329(4), 292–296.

• Seeman, M. (2009). Secondary Effects of Antipsychotics: Women at Greater Risk Than Men. Schizophrenia Bulletin, 35(5), 937-948.

Die Auswirkung der Therapiemotivation auf den Verlauf der psychischen Symptomatik schizophrener Patienten

Die Therapiemotivation gilt als wichtige Voraussetzung für den Therapieerfolg vieler psychischer Erkrankungen. Obwohl die Rolle des Konstrukts weithin anerkannt wird und viel Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet geleistet wurde, existiert keine allgemeingültige Definition des Konzepts. Bezüglich der Störungen aus dem schizophrenen Formenkreis besteht  ein Mangel an Studien zur Rolle der Therapiemotivation.
In der vorliegenden Arbeit, die im Rahmen der Zurich Response Genetics Initiative durchgeführt wird, soll der Zusammenhang zwischen der psychischen Symptomatik und der Therapiemotivation bei schizophrenen Patienten untersucht werden. Es wird angenommen, dass sich der Verlauf der Symptome mithilfe der Therapiemotivation zu Beginn der Untersuchung vorhersagen lässt.

Durchführung
Mithilfe der Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS; Kay, Fiszbein, Opler, 1987) wird der Symptomverlauf von 29 Schizophreniepatienten in acht semistrukturierten Interviews während eines fünfwöchigen Zeitraums erfasst. Die Therapiemotivation wird zu Beginn der Untersuchung anhand des Fragebogens zur Psychotherapiemotivation (FPTM-23; Schulz, Lang, Koch, Jürgensen, Rüddel & Nübling, 2000) erhoben.
Zur Abbildung des Verlaufs der Symptomatik über den Erhebungszeitraum wird ein individueller Regressionskoeffizient berechnet, mit dessen Hilfe die Vorhersage des Verlaufs durch die Therapiemotivation erfolgen soll.

Ergebnisse
Auf Basis der erhaltenen Daten ließ sich zunächst kein Zusammenhang von Therapiemotivation und Symptomverlauf feststellen. Genauere Analysen ergaben jedoch, dass der Symptomverlauf der ersten beiden Untersuchungswochen aus der Therapiemotivation zu Studienbeginn vorhergesagt werden kann. Hier geht eine hohe Therapiemotivation zu Anfang mit einer Verschlechterung der Symptomatik einher. Der Verlauf in den letzten drei Wochen kann durch die Therapiemotivation zum Zeitpunkt t5 vorhergesagt werden, wobei eine erhöhte Motivation in dieser Phase eine Verbesserung der Symptome mit sich bringt. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund der methodischen Schwierigkeiten und in Bezug auf bisherige Befunde diskutiert.

Literatur

• Veith, A. (1997). Therapiemotivation - Zur Spezifizierung einer unspezifischen Therapievariablen. Westdeutscher Verlag: Opladen.

• Schneider, W., Klauer, T., Janssen, P.L. & Tetzlaff, M. (1999). Zum Einfluss der Psychotherapiemotivation auf den Psychotherapieverlauf. Nervenarzt 70, 240-249.

Charakteristika von Response und Verlauf der Besserung unter Antipsychotischer Therapie

Theorie und Fragestellung
Die Pathophysiologie psychotischer Erkrankungen ist nur unzureichend verstanden. Dies äußert sich im klinischen Alltag durch ein erfahrungsgemäß recht unspezifisches Einsatzspektrum sowie einen Mangel an klaren Richtlinien zur pharmakologischen Therapie. Die Suche nach dem geeigneten Medikament gestaltet sich oft schwierig. (Möller H.-J. 2005) Tatsächlich hat sich in neueren Untersuchungen zur Response bei antidepressiver Therapie gezeigt, dass dieser weniger wirkstoffspezifisch, als vielmehr abhängig von der biologischen Prädisposition des einzelnen Patienten ist (Stassen, Angst et al. 2007). Unter Annahme grundsätzlicher zugrundliegender biologischer Mechanismen, ist dieser Umstand auch für die antipsychotische Therapie sehr wahrscheinlich. Ebenso scheint  der Wirkungseintritt und der Verlauf der Besserung unter antipsychotischer Therapie eher quantitativen als qualitativen Effekten im Sinne einer Ja/Nein-Entscheidung zu unterliegen (Agid, Kapur et al. 2003). Ausgehend von diesen überraschenden Befunden ergibt sich die Notwendigkeit, sich mit dem Wirkungseintritt und Verlauf der Besserung an sich zu befassen, unter der Annahme, dabei substanzunabhängige Effekte zu beobachten. Der Reiz einer solchen Untersuchung liegt in der Vorstellung einer individuellen Resilienz als Grundlage für die Entscheidung über die Wirksamkeit eines Psychopharmakons.

Durchführung
In einem Zeitraum von 35 Tagen werden acht Interviews mit den Patienten durchgeführt. Zu Beginn der Studie wird mit Hilfe des Mini International Neuropsychiatric Interview (kurz MINI) und der Instrumente SSCL-16 und SSCL-16-Supplement eine psychiatrische Anamnese durchgeführt. Unter Verwendung der standardisierten Fragebögen PANSS und HAMD-17 wird der Verlauf der psychotischen und depressiven Symptomatik dokumentiert.

Auswertung
Es wird mit Hilfe noch festzulegender statistischer Methoden untersucht, ob es bei Therapie-Respondern mindestens einen typischen Verlauf der Besserung, ob der Wirkungseintritt und der Verlauf der Besserung ist unabhängig ist von der Primärdiagnose und ob der Wirkungseintritt und Verlauf der Besserung unabhängig von der verabreichten Substanz ist.
Zeitrahmen
Die Dissertationsschrift soll Ende 2011 eingereicht werden.

Literatur

• Möller H.-J., L. G., Deister A., Ed. (2005). Psychiatrie und Psychotherapie. Stuttgart, Thieme.

• Stassen, H. H., J. Angst, et al. (2007). "Is there a common resilience mechanism underlying antidepressant drug response? Evidence from 2848 patients." J Clin Psychiatry 68(8): 1195-205.

• Kapur S, R. G. (2001). "Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient." Biol Psychiatry 50: 873-883.