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Arbeitsgruppe Mikrozirkulation und Zellmigration

Arbeitsgruppenleiter

Prof. Dr. med. Eduard Ryschich
Im Neuenheimer Feld 110
69120 Heidelberg
Gebäude 6110


06221 56-36504

Forschungsschwerpunkte

  • Zellwanderung von Leukozyten und Tumorzellen
  • T-Zell-vermittelte Immunantwort im Tumorgewebe
  • Tumormikrozirkulation
  • Tumor-spezifische Anreicherung von diagnostischen und therapeutischen Substanzen
  • Nahinfrarot-gesteuerte intraoperative Navigation

Unsere Forschungsgruppe befasst sich mit dynamischen Prozessen im Tumorgewebe wie Mikrozirkulation und Zellmigration, wobei maligne Tumore des Gastrointestinaltraktes, wie Pankreas-, Leber- und Kolonkarzinom, im besonderen Fokus der Untersuchungen stehen.

Die Arbeitsgruppe hat sich in den letzten Jahren auf die Untersuchungen der selektiven Substanzanreicherung mit Hilfe der Antikörper und Nanopartikel bei den Lebertumoren befasst, wofür spezielle Modelle für die Analyse der Tumorblutgefäße erarbeitet wurden. Vor kurzem hat die Arbeitsgruppe ein wichtiges Prinzip entdeckt, das die intraoperative Navigation in der Leberchirurgie entscheidend verbessern soll. Das Prinzip ermöglicht eine besonders hohe lokale Substanzanreicherung in der Leber bzw. im Lebertumor, wobei das Problem der systemischen Zirkulation weitgehend vermieden wird. Die Methode basiert auf der Applikation der Endothel-speifischen Antikörpern, die selektiv in die zuführende Arterie oder Pfortader injiziert werden. Das Prinzip basiert auf dem Befund, dass der Antikörper fast vollständig von den Endothelzellen während der ersten intravaskulären Passage durch die Leber/Tumor gebunden und aufgenommen wird, solange spezifische Applikations-bedingungen beachtet werden. Die Technik ermöglicht außerdem eine exzellente Visualisierung der Mikroangioarchitektur, wonach Tumor und gesundes Gewebe mikroskopisch-genau diskriminiert werden können. Das o. g. Prinzip wurde als „Endotheliale Antikörperfilterung“ (Endofilt) bezeichnet. Unsere bisherigen experimentellen Daten zeigen, dass es sich hierbei um eine einfache, leicht verträgliche und kosten-günstige Methode handelt, die zudem keine oder nur geringfügige Nebenwirkungen aufweisen soll. Die praktische Umsetzung der Endofilt-Technologie hat nach unserer Auffassung ein hohes klinisches Potential für Diagnostik und Therapie maligner und nicht maligner Erkrankungen.

Wichtig sind die Daten eines weiteren von der DFG-geförderten Projektes, bei dem der Zusammenhang zwischen dem hohen Stromaanteil im Tumor und der T-Zell-vermittelten Immunantwort beim Pankreaskarzinom analysiert wird. Es ist bekannt, dass die Pankreaskarzinomzellen eine Tumor-spezifische Immunantwort induzieren, die zur Infiltration des Tumors mit zytotoxischen T-Zellen führt. Allerdings erreichen diese Immunzellen die Tumorzellen nicht und bleiben im Tumorstroma stecken. Zum ersten Mal konnten wir eine plausible Erklärung für dieses Phänomen einbringen. Wir konnten zeigen, dass das Immunsystem gegen das Pankreaskarzinom reagiert und aktivierte T-Zellen produziert. Diese T-Zellen zirkulieren im Blut und wandern in den Tumor aus, sobald sie den Tumor durch die chemotaktischen Signale, die von den Tumorzellen gesendet werden, erkannt haben. Nachdem die T- Zellen in den Tumor eingewandert sind, treten sie zunächst in Kontakt mit dem Tumorstroma. Die Matrix des Tumorstroma kann allerdings eine eigene chemische Kontrolle über die T-Zellen („contact guidance“) ausüben. Wir konnten zeigen, dass die Matrix-induzierte T-Zellmigration wesentlich stärker ist, als die Tumorzell-gerichtete chemotaktische Migration. Dies führt dazu, dass das Tumorstroma die Kontrolle über die T-Zellmigration übernimmt. Die Zellen werden im Stroma abgefangen und bilden lokale Infiltrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Tumorstroma in die immunologischen Reaktionen tief eingreifen kann, wodurch die Entwicklung immunlogischer Therapie gegen das Pankreaskarzinom erschwert ist.

Die laufenden Projekte werden durch die DFG und Deutsche Krebshilfe e. V. gefördert.

Mitarbeiter

Technische Assistentin

Publikationen

Publikationen 2009 – 2015

AG Mikrozirkulation und Zellmigration

  Originalarbeiten Impact Factor 
1. Thomann S, Baek S, Ryschich E. Impact of wall shear stress and ligand avidity on binding of anti-CD146-coated nanoparticles to murine tumor endothelium under flow. Oncotarget; 6(37): 39960-8, 2015 6.4
2. Zhang Y, Liu L, Fan P, Bauer N, Gladkich J, Ryschich E, Bazhin AV, Giese NA, Strobel O, Hackert T, Hinz U, Gross W, Fortunato F, Herr I, Aspirin counteracts cancer stem cell features, desmoplasia and gemcitabine resistance in pancreatic cancer. Oncotarget 30:9999-10015, 2015 6.4
3. Karakhanova S, Ryschich E, Mosl B, Harig S, Jager D, Schmidt J, Hartwig W, Werner J, Bazhin AV. Prognostic and predictive value of immunological parameters for chemoradioimmunotherapy in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 112:1027-36, 2015 5.3
4. Hartmann, N., Giese, N. A., Giese, T., Poschke, I., Offringa, R., Werner, J., and Ryschich, E. Prevailing role of contact guidance in intrastromal T-cell trapping in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Res. 20:3422-3433, 2014 8.2
5. Thomann S, Longerich T, Bazhin, A, Mier W, Schemmer P, and Ryschich E. Selective targeting of liver cancer with the endothelial marker CD146. Oncotarget 30:8614-24, 2014 6.6
6. Braach, N., Buschmann, K., Pflaum, J., Hudalla, H., Koch, L., Ryschich, E., Poeschl, J., and Frommhold, D. Anti-inflammatory functions of protein C require RAGE and ICAM-1 in a stimulus-dependent manner. Mediators. Inflamm. 2014:743678, 2014 2.4
7. Salnikova, O., Breuhahn, K., Hartmann, N., Schmidt, J., Ryschich, E. Endothelial plasticity governs the site-specific leukocyte recruitment in hepatocellular cancer. Int. J Cancer 133:2372-2382, 2013 5.0
8. Castro-Santa, E., Salnikova, O., Ryschich, E. The role of beta2-integrins and CD44 in intrahepatic leukocyte sequestration. J Surg. Res. 184:1070-1075, 2013 2.1
9. Groth A, Salnikov AV, Ottinger S, Gladkich J, Liu L, Kallifatidis G, Salnikova O, Ryschich E, Giese N, Giese T, Momburg F, Buchler MW, Moldenhauer G, Herr I: New gene-immunotherapy combining TRAIL-lymphocytes and EpCAMxCD3 Bispecific antibody for tumor targeting. Clin Cancer Res 2012;18:1028-1038 8.2
10. Salnikov AV, Liu L, Platen M, Gladkich J, Salnikova O, Ryschich E, Mattern J, Moldenhauer G, Werner J, Schemmer P, Buchler MW, Herr I: Hypoxia induces EMT in low and highly aggressive pancreatic tumor cells but only cells with cancer stem cell characteristics acquire pronounced migratory potential. PLoS ONE 2012;7:e46391 3.5
11. Takeichi T, Mocevicius P, Deduchovas O, Salnikova O, Castro-Santa E, Buchler MW, Schmidt J, Ryschich E: alpha(L) beta(2) integrin is indispensable for CD8+ T-cell recruitment in experimental pancreatic and hepatocellular cancer. Int J Cancer 2011 5.0
12. Paskauskas S, Parseliunas A, Kerkadze V, Nobiling R, Schmidt J, Ryschich E: Blockade of leukocyte haptokinesis and haptotaxis by ketoprofen, diclofenac and SC-560. BMC Immunol 2011;12:64 2.2
13. Grauvogel J, Daemmrich TD, Ryschich E, Gebhard MM, Werner J: Chronic alcohol intake increases the severity of pancreatitis induced by acute alcohol administration, hyperlipidemia and pancreatic duct obstruction in rats. Pancreatology 2010;10:603-612 2.5
14. Takeichi T, Engelmann G, Mocevicius P, Schmidt J, Ryschich E: 4-dimensional intravital microscopy: a new model for studies of leukocyte recruitment and migration in hepatocellular cancer in mice. J Gastrointest Surg 2010;14:867-872 2.3
15. Frommhold D, Kamphues A, Hepper I, Pruenster M, Lukic IK, Socher I, Zablotskaya V, Buschmann K, Lange-Sperandio B, Schymeinsky J, Ryschich E, Poeschl J, Kupatt C, Nawroth PP, Moser M, Walzog B, Bierhaus A, Sperandio M: RAGE and ICAM-1 cooperate in mediating leukocyte recruitment during acute inflammation in vivo. Blood 2010;116:841-849 9.8
16. Ryschich E, Kerkadze V, Deduchovas O, Salnikova O, Parseliunas A, Marten A, Hartwig W, Sperandio M, Schmidt J: Intracapillary leucocyte accumulation as a novel antihaemorrhagic mechanism in acute pancreatitis in mice. Gut 2009;58:1508-1516 13.3
17. Salnikov AV, Kusumawidjaja G, Rausch V, Bruns H, Gross W, Khamidjanov A, Ryschich E, Gebhard MM, Moldenhauer G, Buchler MW, Schemmer P, Herr I: Cancer stem cell marker expression in hepatocellular carcinoma and liver metastases is not sufficient as single prognostic parameter. Cancer Lett 2009;275:185-193 5.0
18. Salnikov AV, Groth A, Apel A, Kallifatidis G, Beckermann BM, Khamidjanov A, Ryschich E, Buchler MW, Herr I, Moldenhauer G: Targeting of cancer stem cells marker EpCAM by bispecific antibody EpCAMxCD3 inhibits pancreatic carcinoma. J Cell Mol Med 2009 3.7
19. Ryschich E, Khamidjanov A, Kerkadze V, Büchler MW, Zöller M, Schmidt J: Promotion of tumor cell migration by extracellular matrix proteins in human pancreatic cancer. Pancreas 2009;38:804-810 3.0
20. Shirouzu Y, Ryschich E, Salnikova O, Kerkadze V, Schmidt J, Engelmann G: Rapamycin inhibits proliferation and migration of hepatoma cells in vitro. J Surg Res 2009 2.4