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Molekulargenetische Quantifizierung Minimaler Resterkrankung (MRD) und Genetische Assoziationsstudien

 

 

Allgemeines


Für den Erfolg der Myelomtherapie ist die Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens von zentraler Bedeutung. Leider erleiden die meisten Patienten auch bei gutem Ansprechen auf die aktuellen Therapien ein Rezidiv. Rezidive werden durch eine kleine Anzahl von Tumorzellen ausgelöst, die trotz intensiver Therapie im Körper verblieben sind. Das Vorhandensein solcher residueller Tumorzellen wird als „minimale Resterkrankung“ oder „minimal residual disease“ (MRD) bezeichnet. Neueste Studien haben gezeigt, dass die Länge von Remissionsphasen (Phasen der Rückbildung der Krankheit) durch eine möglichst kleine Zahl residueller Tumorzellen positiv beeinflusst wird. Zusätzlich kann ein Anstieg der Tumorzellzahl auf ein Rezidiv hinweisen. Die routinemäßige Quantifizierung residueller Tumorzellen im Therapieverlauf kann somit Auskunft über die Progress-Wahrscheinlichkeit eines Patienten geben und wird bereits als diagnostisches Mittel mit in die individuellen Therapieentscheidungen einbezogen.

Im Rahmen klinischer Studien untersuchen wir Patientenproben im Verlauf der Therapie auf die Anzahl residueller Tumorzellen. Dafür verwenden wir die Methode der Allelspezifischen-Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion (ASO-PCR), die individuell auf die Tumorzellen jedes Patienten angepasst wird. Durch die Entwicklung und Etablierung von patientenspezifischen DNA Sonden erlaubt die ASO-PCR die Detektion von residuellen Tumorzellen mit hoher Spezifität und Sensitivität. Die gewonnenen molekulargenetischen Daten werden mit den im Studienverlauf erhobenen klinischen Daten verglichen, um Korrelationen zwischen Erkrankungsverlauf und Tumorzellzahl aufzudecken. Ziel unserer Forschung ist es, die molekulargenetische MRD-Diagnostik soweit zu etablieren, dass es möglich ist, damit Rezidive früher zu erkennen, als dieses mit Hilfe anderer klinischer Parameter, wie z.B. einem Anstieg des M-Proteins im Serum, festzustellen wäre.

Neben der ASO-PCR entwickeln wir aktuell in Zusammenarbeit mit dem Institut für Immunologie und Genetik, Kaiserslautern eine Next-Generation-Sequencing (NGS) Methode zur MRD Diagnostik. Mit dieser Methode sollen patientenspezifische Tumorklone einfacher und schneller identifiziert und quantifiziert werden, als dies mittels der ASO-PCR möglich ist, ohne dabei an Spezifität und Sensitivität einzubüßen.

 

Genetische Assoziationsstudien

Die vererblichen, genetischen Risikofaktoren vieler Krebserkrankungen sind ein aktuelles Thema der Krebsforschung. Trotz der Identifikation zahlreicher genetischer Veränderungen, die mit dem Erkrankungsrisiko für verschiedene Krebsarten assoziiert werden konnten, sind die Kenntnisse hinsichtlich vererblicher Risikofaktoren noch lückenhaft. Für das Multiple Myelom sind bis heute erst 6 Risikogene eindeutig identifiziert worden. Für die Erklärung von familiären Häufungen des Multiplen Myeloms sind die bis heute identifizierten genetischen Veränderungen jedoch nicht ausreichend. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es noch zahlreiche unbekannte genetische Einflussfaktoren gibt, die Aussagen über den Therapieerfolg oder die Prognose zum Verlauf der Myelomerkrankung erlauben könnten. Vergleichsanalysen zwischen der genomischen DNA von Patienten und der DNA von gesunden Vergleichspersonen könnten solche bisher unbekannte genetische Varianten aufdecken und so die Früherkennung und Therapie des Multiplen Myeloms verbessern.

In enger Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum führen wir genetische Assoziationsstudien zur Erforschung vererblicher, genetischer Risikofaktoren des Multiplen Myeloms durch. Wir vergleichen das Erbgut von Myelompatienten mit dem Erbgut nicht am Myelom erkrankter Menschen, um diejenigen Erbgutveränderungen zu finden, die ein erhöhtes genetisches Risiko zu erkranken, verantworten. Auch innerhalb der Gruppe der Myelompatienten wollen wir solche genetischen Unterschiede identifizieren, die in der Zukunft Aussagen über den Therapieerfolg oder die Überlebensprognose zulassen können. Zurzeit nutzen wir dafür genomweite Genotypisierungs Methoden (GWAS). 

 

Gleichzeitig zu den Assoziationsstudien beim Multiplen Myelom erforschen wir auf gleiche Weise auch eng verwandte Vorläufererkrankungen wie Smouldering Multiple Myeloma (SMM) und Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Außerdem untersuchen wir in Kooperation mit dem Amyloidose Zentrum am Universitätsklinikum Heidelberg die mit dem Multiplen Myelom oder MGUS assoziierte Amyloidose. Neben der Identifikation von vererblichen, genetischen Risikofaktoren für diese Erkrankungen steht hier vor allem die Identifikation von solchen Genen in unserem Forschungsinteresse, die mit dem Risiko assoziiert sind, dass SMM und MGUS zu einem behandlungsbedürftigen Myelom fortschreiten oder, dass Myelompatienten eine Amyloidose entwickeln. Mit Hilfe dieser Analysen wollen wir Informationen gewinnen, die Aussagen über die Progress-Wahrscheinlichkeit und Evolution der Erkrankungen zulassen. So haben zum Beispiel Patienten mit SMM ein 75%iges Risiko innerhalb von 15 Jahren ein behandlungsbedürftiges Myelom zu entwickeln und Patienten mit MGUS ein 15-25%iges Risiko innerhalb von 20 Jahren ein solches zu entwickeln. Etwa 10-15% aller Myelom Patienten entwickeln während des Krankheitsverlaufs eine symptomatische Amyloidose.

Leiter


 

 

Dr. sc. hum. Stefanie Huhn

Laborleiterin

E-Mail: stefanie.huhn@med.uni-heidelberg.de

Anschrift

Molekularbiologisches Labor
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik, Abt. Innere Medizin V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

 

 

Kooperationspartner

 

Prof. Dr. K. Hemminki

Abteilung für Molekulargenetische Epidemiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland

 

Dr. S. Schönland & Dr. U. Hegenbart

Amyloidose- und allogene KMT Ambulanz / KMT Station, Universitätsklinikum Heidelberg, Deutschland

 

Prof. Dr. RS. Houlston

Devision of Genetics and Epidemiology, Institut of Cancer Research, Surrey, UK

 

Prof. Dr. G. Morgan & Dr. N. Weinhold

UAMS Myeloma Institut for Research and Therapy, Little Rock, USA

 

Dr. B. Thiele & Dr. M. Küpper

Institut für Immunologie und Humangenetik, Kaiserslautern, Deutschland

 

 

Ausgewählte Publikationen


 

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