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Molekulargenetische Quantifizierung Minimaler Resterkrankung (MRD) und Genetische Assoziationsstudien

1. Molekulargenetische Diagnostik der Minimalen Resterkrankung: MRD-Diagnostik

Für den Erfolg der Myelom-Therapie ist die Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens von zentraler Bedeutung. Tumorzellen, die trotz intensiver Therapie im Körper verbleiben, kommt dabei eine wichtige Rolle als Biomarker zu. Das Vorhandensein solcher residueller Tumorzellen wird als „minimale Resterkrankung“ oder „minimal residual disease“ (MRD) bezeichnet. Neueste Studien haben gezeigt, dass die Länge von Remissionsphasen durch eine möglichst kleine Zahl residueller Tumorzellen positiv beeinflusst wird. Zusätzlich kann ein Anstieg der Tumorzellzahl auf ein Rezidiv hinweisen. Die routinemäßige Quantifizierung residueller Tumorzellen im Therapieverlauf kann somit sowohl Auskunft über das Therapieansprechen als auch über die Progress-Wahrscheinlichkeit eines Patienten geben.

Das molekularbiologische Labor ist auf die MRD-Diagnostik mittels molekulargenetischer Methoden spezialisiert und wendet im Rahmen klinischer Studien sowohl die Allelspezifische-Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion (ASO-PCR) als auch das Targeted Next Generation Sequencing (targeted NGS) an. Die gewonnenen molekulargenetischen Daten werden mit den im Studienverlauf erhobenen klinischen Daten verglichen, um Korrelationen zwischen Erkrankungsverlauf und Tumorzellzahl aufzudecken.

Die MRD-Diagnostik wird klassisch an Knochenmark Proben durchgeführt. Zusätzlich arbeiten wir aber auch daran, die MRD-Diagnostik an zirkulierenden Tumorzellen zu etablieren und damit eine minimal-invasive Möglichkeit zu erforschen, um das Therapieansprechen vom Patienten zu überwachen.

Anzahl der Tumorzellen im Therapieverlauf (Skala 1 Tumorzellen/in 1.000.000 Zellen)

2. Studien zur Erblichkeit des Multiplen Myeloms

Die vererblichen, genetischen Risikofaktoren vieler Krebserkrankungen sind ein aktuelles Thema der Krebsforschung. Trotz der Identifikation zahlreicher genetischer Veränderungen, die mit dem Erkrankungsrisiko für verschiedene Krebsarten assoziiert werden konnten, sind die Kenntnisse hinsichtlich vererblicher Risikofaktoren noch lückenhaft. Für das Multiple Myelom sind bis heute erst 6 Risiko-Gene eindeutig identifiziert worden. Für die Erklärung von familiären Häufungen des Multiplen Myeloms sind die bis heute identifizierten genetischen Veränderungen jedoch nicht ausreichend. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es noch zahlreiche unbekannte genetische Einflussfaktoren gibt, die Aussagen über den Therapieerfolg oder die Prognose zum Verlauf der Myelom-Erkrankung erlauben könnten. Vergleichsanalysen zwischen der genomischen DNA von Patienten und der DNA von gesunden Vergleichspersonen könnten solche bisher unbekannte genetische Varianten aufdecken und so die Früherkennung und Therapie des Multiplen Myeloms verbessern.

Gleichzeitig zum Multiplen Myelom erforschen wir auf gleiche Weise auch eng verwandte Vorläufererkrankungen wie Smouldering Multiple Myeloma (SMM) und Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Außerdem untersuchen wir in Kooperation mit dem Amyloidose Zentrum am Universitätsklinikum Heidelberg die mit dem Multiplen Myelom oder MGUS assoziierte Amyloidose.

2.1. Family Sequencing Projekt

Im Rahmen eines durch die International Myeloma Foundation (IMF) mit einem „Black Swan Research Initiative“ Grant geförderten Projekts untersuchen wir mittels Next Generation Sequencing Familien in denen es gehäuft zu Erkrankungen am Multiplen Myelom gekommen ist.

Im Zuge des Projektes wird die DNA aller Teilnehmer - jeweils nach Familienzugehörigkeit eingeordnet - auf genetische Varianten untersucht werden, die ausschließlich in den erkrankten Familienmitgliedern zu finden sind, nicht aber in den gesunden Verwandten. Eine solche Vergleichsanalyse könnte bisher unbekannte genetische Varianten aufdecken, die für die Entstehung des Multiplen Myeloms verantwortlich sind.

 

 

Beispiel-Stammbaum einer Familie mit familiärer Häufung des Multiplen Myeloms.

2.2. Genomweite Assoziation Studien

Neben dem Family Sequencing Projekt führen wir in enger Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum epidemiologische, genetische Assoziationsstudien zur Erforschung genetischer Risiko-Varianten durch, die in der Bevölkerung mit einer relativen Häufigkeit von >10% auftreten können. Hierfür vergleichen wir mittels „genomweiter Genotypisierung“ (GWAS) das Erbgut einer Vielzahl nicht verwandter erkrankter und gesunder Studienteilnehmer, um diejenigen Erbgutveränderungen zu finden, die ein erhöhtes genetisches Grund-Risiko verantworten am Multiplen Myelom zu erkranken. Neben dem genetisches Grund-Risiko erforschen wir auch, ob vererbliche  genetische Varianten mit einer bestimmten klinischen Form des Myeloms oder einer bestimmten Prognose assoziiert sind. So konnte wir z.B. zeigen, dass genetische Varianten auf den Chromosomen 4 und 5 mit einem erhöhten Risiko verbunden sind, unter Bortezomib Therapie eine Polyneuropathie zu entwickeln. Bei Amyloidose Patienten konnten genetische Varianten auf Chromosom 2 und 8 identifiziert werden, die es wahrscheinliche machen, dass sich das toxische Amyloid im Herzen bzw. in der Leber ablagert.

 

 

 

Chromosomale Regionen an denen genetische Varianten für das Risiko von MM, AL und MGUS identifiziert werden konnten.

Leiter


 

 

Dr. sc. hum. Stefanie Huhn

Laborleiterin

E-Mail: stefanie.huhn@med.uni-heidelberg.de

Mitarbeiter


 

 

Edith Ehrbrecht

MTA

Telefon: 06221 - 5634560
E-Mail: edith.ehrbrecht@med.uni-heidelberg.de

Carmen Kröner

Molekularbiolog. Labor

Tel.: 06221 - 56 34560
E-Mail: carmen.kroener@med.uni-heidelberg.de

Christina Leber

MTA

Telefon: 06221 - 56 34560
E-Mail: Opens window for sending emailchristina.leber@med.uni-heidelberg.de

 

Anschrift

Molekularbiologisches Labor
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik, Abt. Innere Medizin V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

 

 

Ausgewählte Publikationen


 

  • Huhn S, Weinhold N, Nickel J, Pritsch M, Hielscher T, Hummel M, et al. Circulating tumor cells as a biomarker for response to therapy in multiple myeloma patients treated within the GMMG-MM5 trial. Bone Marrow Transplant. 2017. doi: 10.1038/bmt.2017.91. PubMed PMID: 28504661.
  • da Silva Filho MI, Forsti A, Weinhold N, Meziane I, Campo C, Huhn S, et al. Genome-wide association study of immunoglobulin light chain amyloidosis in three patient cohorts: comparison with myeloma. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2017;31(8):1735-42. doi: 10.1038/leu.2016.387. PubMed PMID: 28025584.
  • Meziane I, Huhn S, da Silva Filho MI, Weinhold N, Campo C, Nickel J, et al. Genome-wide association study of clinical parameters in immunoglobulin light chain amyloidosis in three patient cohorts. Haematologica. 2017. doi: 10.3324/haematol.2017.171108. PubMed PMID: 28679651.
  • Weinhold N, Meissner T, Johnson DC, Seckinger A, Moreaux J, Forsti A, Chen B, Nickel J, Chubb D, Rawstron AC et al: The 7p15.3 (rs4487645) association for multiple myeloma shows strong allele-specific regulation of the MYC-interacting gene CDCA7L in malignant plasma cells. Haematologica 2014.
  • Campa D, Martino A, Varkonyi J, Lesueur F, Jamroziak K, Landi S, Jurczyszyn A, Marques H, Andersen V, Jurado M et al: Risk of multiple myeloma is associated with polymorphisms within telomerase genes and telomere length. Int J Cancer 2015, 136(5):E351-358.
  • Weinhold N, Forsti A, da Silva Filho MI, Nickel J, Campo C, Hoffmann P, Nothen MM, Hose D, Goldschmidt H, Jauch A et al: Immunoglobulin light-chain amyloidosis shares genetic susceptibility with multiple myeloma. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK 2014.
  • Weinhold N, Johnson DC, Rawstron AC, Forsti A, Doughty C, Vijayakrishnan J, Broderick P, Dahir NB,Begum DB, Hosking FJ et al: Inherited genetic susceptibility to monoclonal gammopathy of unknownsignificance. Blood 2014, 123(16):2513-2517; quiz 2593.
  • Morgan GJ, Johnson DC, Weinhold N, Goldschmidt H, Landgren O, Lynch HT, Hemminki K, Houlston RS: Inherited genetic susceptibility to multiple myeloma. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK 2014, 28(3):518-524.
  • Chubb D, Weinhold N, Broderick P, Chen B, Johnson DC, Forsti A, Vijayakrishnan J, Migliorini G, Dobbins SE, Holroyd A et al: Common variation at 3q26.2, 6p21.33, 17p11.2 and 22q13.1 influences multiple myeloma risk. Nat Genet 2013, 45(10):1221-1225.
  • Weinhold N, Johnson DC, Chubb D, Chen B, Forsti A, Hosking FJ, Broderick P, Ma YP, Dobbins SE, Hose D et al: The CCND1 c.870G>A polymorphism is a risk factor for t(11;14)(q13;q32) multiple myeloma. Nat Genet 2013, 45(5):522-525.
  • Martino A, Campa D, Buda G, Sainz J, Garcia-Sanz R, Jamroziak K, Reis RM, Weinhold N, Jurado M, Rios R et al: Polymorphisms in xenobiotic transporters ABCB1, ABCG2, ABCC2, ABCC1, ABCC3 and multiple myeloma risk: a case-control study in the context of the International Multiple Myeloma rESEarch (IMMEnSE) consortium. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK 2012, 26(6):1419-1422.
  • Campa D, Martino A, Sainz J, Buda G, Jamroziak K, Weinhold N, Vieira Reis RM, Garcia-Sanz R, Jurado M, Rios R et al: Comprehensive investigation of genetic variation in the 8q24 region and multiple myeloma risk in the IMMEnSE consortium. British journal of haematology 2012, 157(3):331-338.
  • Broderick P, Chubb D, Johnson DC, Weinhold N, Forsti A, Lloyd A, Olver B, Ma YP, Dobbins SE, Walker BA et al: Common variation at 3p22.1 and 7p15.3 influences multiple myeloma risk. Nat Genet 2012, 44(1):58-61.
  • Weinhold N, Moreaux J, Raab MS, Hose D, Hielscher T, Benner A, Meissner T, Ehrbrecht E, Brough M, Jauch A et al: NPM1 is overexpressed in hyperdiploid multiple myeloma due to a gain of chromosome 5 but is not delocalized to the cytoplasm. Genes, chromosomes & cancer 2010, 49(4):333-341.
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