Mausmodelle für neurologische Entwicklungsstörungen

Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), geistige Behinderung sowie Sprachstörungen betreffen weltweit etwa 2-3 % der Bevölkerung. Einer unserer Schwerpunkte ist das FOXP1-Syndrom, eine autosomal-dominante Störung, die neben ASD oder autistischen Zügen durch geistige Behinderung und Sprachstörungen gekennzeichnet ist. Auslöser ist der Verlust einer FOXP1-Genkopie, in der Regel durch de novo Mutation. Das FOXP1-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der in Wirbeltieren hoch konserviert ist und der eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des Gehirns spielt. Unsere Forschung hat zum Ziel, die Auswirkungen einer FOXP1-Haploinsuffizienz auf die Gehirnentwicklung und Gehirnfunktion auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Hierfür untersuchen wir mittels modernster Techniken, welche Veränderungen der genetischen Netzwerke in verschiedenen Gehirnarealen vorliegen, welche Konsequenzen dies auf die neuronale Aktivität in bestimmten Bereichen der Basalganglien und auf die Basalganglienschleife hat und wie sich diesbezügliche Störungen letztendlich auf Kognition und Verhalten auswirken.

Es gibt keine Kausaltherapie für das FOXP1 Syndrom, und die symptomatische Behandlung der Verhaltensauffälligkeiten führt bei den betroffenen Personen meist zu keiner wesentlichen Verbesserung der Lebensqualität. Aus diesem Grund liegt ein weiterer Fokus unserer Arbeit auf der Entwicklung einer spezifischen Behandlung, die gezielt Veränderungen in der Basalganglienschleife korrigieren soll und möglicherweise bessere Ergebnisse erzielen kann als derzeit verfügbare Therapien.

Des Weiteren arbeiten wir in enger Kooperation mit der AG Schaaf an der Erforschung des Schaaf-Yang Syndroms (SYS) (OMIM #615547) und des Bosch-Boonstra-Schaaf Syndroms (BBSOAS) (OMIM #615722). Für die Erforschung beide Syndrome nutzen wir unterschiedliche Mausmodelle, die die genetischen Veränderungen von Patienten nachempfinden.

SYS ist nah mit dem Prader-Willi Syndrom (PWS) verwandt und wird durch Mutationen im MAGEL2-Gen verursacht, welches sich auf Chromosom 15 in der PWS-Region befindet. Das Syndrom ist wie PWS gekennzeichnet durch neonatale Hypotonie, Fütterungsschwierigkeiten, Hypogonadismus, Kleinwuchs und Entwicklungsverzögerung. Aber im Gegensatz zu PWS treten bei SYS Gelenkkontrakturen auf, die in ihrer Schwere von leichten Kontrakturen der distalen Phalangen bis hin zur tödlichen Arthrogrypose variieren können. Zudem gibt es eine deutlich höhere Prävalenz von ASD bei SYS (75-85 %) im Vergleich zu etwa 25 % bei PWS.

BBSOAS wird durch Mutationen im NR2F1-Gen ausgelöst. Diese neurologische Entwicklungsstörung ist vor allem durch Beeinträchtigungen des Sehvermögens und geistige Behinderung gekennzeichnet. Weitere assoziierte Symptome sind unter anderem ASD, Hypotonie und Krampfanfälle.

Techniken und Methoden in unserem Labor:

• Molekularbiologische, zellbiologische und physiologische Analysen
• Histologische und immunhistologische Untersuchungen von Mausgewebe
• Räumliche Transkriptomanalyse auf Gehirnschnitten der Maus mittels GeoMx® DSP
• Experimente an Zelllinien und neuronalen Primärzellkulturen
• Dreidimensionale Rekonstruktion von Zellen und Analyse mithilfe der Imaris-Software
• Verhaltensuntersuchungen mittels moderner Analysesysteme (z.B. Laboras, IntelliCage, CatWalk)

Team

Sektionsleiter:

• Dr. rer. nat. Henning Martin Fröhlich

Medizindoktoranden:

• Laura Dötsch
• Johann Maaß

Naturwissenschaftlichen Doktoranden:

• Mohammad Aslam Panezai
• Jooyeon Song