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AG Reaktive Metabolite und Autonome Immunmodulation

Das grundlegende Ziel der „AG Autonome Immunmodulation und Reaktive Metabolite“ ist die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit der septischen Immunhomöostase im Rahmen der Entzündungsantwort. Gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), untersuchen wir in einer jungen, internationalen Arbeitsgruppe, die Bedeutung des autonomen Nervensystems für die Entzündungsantwort und den Einfluss einzelner Effektoren auf die generalisierte Entzündungsreaktion. Im Fokus unserer Arbeit steht hierbei die Erforschung des qualitativen und quantitativen Beitrags reaktiver Metabolite zur Entstehung und Aufrechterhaltung einer Sepsis. Hiermit eng verbunden, befassen wir uns mit der Entwicklung innovativer Biomarker sowie Next-Generation Sequencing (NGS)-basierter Analysemethoden zur Diagnostik und Überwachung von Patienten mit Sepsis. Weitere Schwerpunkte der Arbeitsgruppe sind besondere inflammatorische Aspekte im Bereich solider Organtransplantationen sowie der perioperativen Hämostase.

 

Fortschritt durch Kooperation

Der Erkenntnisgewinn in der Medizin und der medizinischen Forschung war im letzten Jahrhundert so enorm, dass das vorhandene Wissen nicht nur für einen einzelnen Menschen, sondern auch für eine einzelne Fachdisziplin schwer zu fassen und zu überschauen ist. Um dieser Komplexität gerecht zu werden, verknüpfen wir in unserer Arbeitsgruppe gezielt klinische, immunologische und molekularbiologische Expertise. Dabei arbeiten wir sowohl quer über den Heidelberger Campus, als auch national und international mit führenden Wissenschaftlern und Arbeitsgruppen zusammen. Unser Ziel ist es, klinische Fragestellungen vom Patientenbett in das Labor und von dort aus wieder zurück in die klinische Forschung zu bringen. Wir sind überzeugt, dass es nur so gelingen kann, eine langfristige Verbesserung der Versorgung unserer Patienten zu erreichen.

 

Reaktive Metabolite

Im Rahmen einer klinisch-prospektiven Studie konnten wir zeigen, dass septische Patienten im Vergleich zu operativen Kontrollpatienten sowie gesunden Freiwilligen vor allem in der Frühphase der Erkrankung einem erheblichen Stress durch den reaktiven Metaboliten „Methylglyoxal“ (MG) ausgesetzt sind. Dabei war MG aufgrund seines schnellen Plasmakonzentrationsanstiegs allen gängigen Infektions- bzw. Inflammationsmarkern (z. B. C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT) und Interleukin (IL)-6) in Bezug auf die frühzeitige Erkennung einer Sepsis überlegen. In einem durch die DFG geförderten Projekt untersuchen wir nun in enger Kooperation mit dem SFB 1118 (Diabetische Spätschäden) unter Leitung von Herrn Prof. P. P. Nawroth den Ursprung und die möglichen Zielstrukturen reaktiver Carbonylmetabolite in der Sepsis. Projekt

 

Innovative Biomarker

In engem Austausch von klinischer Medizin und experimenteller Forschung entwickeln und prüfen wir die Wertigkeit neuer innovativer Biomarker. So konnte beispielsweise im Rahmen eines in „Science“ publizierten Kooperationsprojektes der „AG Reaktive Metabolite und Autonome Immunmodulation“ in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Harvard Medical School sowie dem Universitätsklinikum Dresden gezeigt werden, dass der körpereigene Botenstoff „Interleukin (IL)-3“ ein entscheidendes Signal zur Ausweitung der septischen Entzündungsreaktion darstellt. Es konnten zudem die zugrundeliegenden Regelkreise entschlüsselt werden. Publikation

 

Next-Generation Sequencing (NGS)-basierte Diagnostik

Entscheidend für das Überleben von Patienten mit Sepsis sind eine möglichst frühzeitige Diagnose und der rasche Beginn einer effektiven antiinfektiven Therapie. Um unerwünschte und potentiell gefährliche Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie zu minimieren, Resistenzentwicklungen zu reduzieren und Therapieversagen durch die Auswahl des falschen Antiinfektivums zu vermeiden, kommt dem frühestmöglichen Keimnachweis bei Sepsis eine entscheidende Bedeutung zu. Bislang stellen kulturbasierte Nachweisverfahren den infektionsdiagnostischen Goldstandard dar, wenngleich diese durch zahlreiche Limitationen gekennzeichnet sind. So dauert die Auswertung einer Blutkultur meist einige Tage; außerdem kommt es häufig zu falsch negativen Ergebnissen, vor allem wenn bereits vor Abnahme der Kultur mit einer antiinfektiven Therapie begonnen wurde. Kulturunabhängige, molekularbiologische Verfahren könnten hier eine sinnvolle Alternative darstellen. Insbesondere das Konzept des plasmatischen Nachweises von zirkulierender, freier DNA mittels Next-Generation Sequencing (NGS) scheint ein vielversprechendes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Blutstrominfektionen darzustellen. Publikation

 

Autonomes Nervensystem

Das vegetative Nervensystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Inflammationskaskaden bei verschiedensten Erkrankungen einschließlich der Sepsis. So führt die Stimulation des Nervus vagus zu einer verminderten Entzündungsreaktion, was als „cholinergic anti-inflammatory pathway (CAP)“ bezeichnet wird. Wir konnten bereits zeigen, dass dieser Regelkreis nicht nur durch eine direkte Vagusstimulation, sondern sowohl durch pharmakologische Hemmung der Acetylcholinesterase, als auch durch Suppression des „proinflammatorischen adrenergen Pathways“ mittels alpha-2-Agonisten moduliert werden kann.  Ausgehend von diesen Ergebnissen untersuchen wir derzeit, inwiefern der Aktivierungszustand des cholinergen Systems (z. B. durch Messung der plasmatischen Cholinesteraseaktivität) eine akute Inflammationsreaktion anzeigen kann. Zudem untersuchen wir in verschiedenen Modellen (Cerebrales Patch Clamp, intestinale Mikrozirkulation), inwiefern man diesen Regelkreis präemptiv und therapeutisch beeinflussen kann.

 

Leitung der Arbeitsgruppe

Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Brenner, MHBA
Opens window for sending emailThorsten.Brenner@med.uni-heidelberg.de

 

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Dr. med. Sebastian Decker

Dr. med. Simon Dubler, MHBA

Nadia Gallenstein

Dr. med. Dubravka Kojic

Dr. med. Christoph Philipsenburg

Nadine Pinder

Dr. med. Karsten Schmidt

Dr. med. Felix Schmitt, MHBA

Dr. med. Thomas Schmoch

Dr. med. Aleksandar Zivkovic

Dr. med. Marco Zugaj

 

Assoziierte Mitglieder

Anna Hafner

Prof. Dr. med. Stefan Hofer, MHBA (ehem. AG-Leiter bis 2016)

Dr. med. Christian Nußhag

Dr. med. Johannes B. Zimmermann, MSc

 

 

Laufende sowie kürzlich abgeschlossene Projekte

REAKTIVE METABOLITE

 

1. Pathophysiologie des Methylglyoxal-bedingten Carbonylstress in der humanen sowie tierexperimentellen Sepsis

Methyglyoxal (MG) stellt einen Vertreter der Reactive Carbonyl Species (RCS) dar. Im Rahmen einer klinisch-prospektiven Untersuchung (RAMMSES-Trial / DRKS-ID: DRKS00000505) an Patienten mit septischem Schock konnten wir zeigen, dass Patienten mit Hilfe der MG-Plasmaspiegel frühzeitiger, sensitiver und spezifischer identifiziert werden können, als dies durch die routinemäßig verwendeten Infektions- bzw. Inflammationsmarker möglich ist. Darüber hinaus stellte die Intensität des MG-bedingten Carbonyl-Stresses einen prognoserelevanten Aspekt dar Publikation. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollen nun im Rahmen des oben erwähnten DFG-geförderten Projektes die zugrundeliegenden pathomechanistischen Einzelaspekte in Zellkultur sowie im Tierexperiment nachvollzogen und entschlüsselt werden. Gleichzeitig versuchen wir so therapeutisch nutzbare Schlüsselstellen einer fehlgeleiteten Immunantwort zu identifizieren. Das Projekt steht in enger Kooperation mit dem Sonderforschungsbereich (SFB) 1118 „diabetische Spätschäden“ der DFG, welcher unter der Leitung von Prof. Dr. med. P. P. Nawroth (Ärztlicher Direktor der Inneren Medizin I, Universitätsklinikum Heidelberg) steht. Ein aktuelles Poster, welches unsere enge inhaltliche Verzahnung mit dem SFB 1118 veranschaulicht, finden sie hier.

 

2. Pathophysiologie des Methylglyoxal (MG)-bedingten Carbonylstresses im Rahmen des humanen ARDS (CASTRA-Trial / DRKS-ID: DRKS00008317)

Erste eigene Untersuchungen zur Bedeutung des Carbonylstresses bei humaner sowie tierexperimenteller Sepsis konnten bestätigen, dass Methylglyoxal (MG) einen neuen Mediator zellulärer Dysfunktionen darstellt. Zudem konnte in einem ARDS-Mausmodell jüngst gezeigt werden, dass MG (als ein Vertreter der Substanzgruppe der Reaktiven Carbonyl Species / RCS) zu einer Dosis-abhängigen Reduktion der Adrenalin-induzierten Partikeltransportkapazität des trachealen Flimmerepithels führt. Diese Ergebnisse lassen nun vermuten, dass MG auch beim humanen ARDS einen wichtigen Mediator im Rahmen der ARDS-bedingten pulmonalen Entzündungsreaktion darstellen könnte. Aus diesem Grund soll nun in Form einer klinisch prospektiven Observationsstudie die Bedeutung des MG-assoziierten Carbonylstresses im Rahmen des humanen ARDS beim Menschen untersucht werden.

 

 

INNOVATIVE BIOMARKER IN DER HUMANEN SEPSIS

 

1. Die Bedeutung des „Receptor for Advanced Glycation Endproducts“ (RAGE) sowie des „Triggering Receptor expressed on Myeloid Cells“ (TREM)-1 als Schlüsselstellen im Rahmen der angeborenen Immunantwort bei humaner Sepsis (RAMMSES-Trial / DRKS-ID: DRKS00000505)

Der Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts (RAGE) hat eine zentrale Bedeutung für die zelluläre Signalaktivierung und -amplifikation im Rahmen von Entzündungsprozessen. Desweiteren gibt es Hinweise dafür, dass sRAGE als ein lösliches Spaltprodukt des zellgebundenen Rezeptors, einen potentiellen diagnostischen Marker in der humanen Sepsis darstellen könnte. Das Ziel der vorliegenden Studie war daher die eingehende Charakterisierung der verschiedenen Isoformen des „Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE)“ als neue Rezeptoren in der humanen Sepsis. Darüber hinaus wurden die Zusammenhänge zwischen Inflammations-bedingtem Zytokinsturm, Oxidativem Stress, Carbonyl-Stress, RAGE-Expression sowie NFκB-Aktivierung im Rahmen der humanen Sepsis untersucht Publikation.

Zudem ist die aktuelle Datenlage zur diagnostischen Wertigkeit eines TREM-1 Monitorings bei Patienten mit Sepsis mehr als widersprüchlich. Im Rahmen der hier vorliegenden klinisch prospektiven Observationsstudie konnte gezeigt werden, dass sowohl die zellgebundene TREM-1 Expression, als auch die plasmatische Konzentration der löslichen Isoform sTREM-1 eine hohe diagnostische sowie prognostische Wertigkeit bei Sepsis haben Publikation.

 

 

NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS)-BASIERTE DIAGNOSTIK BEI SEPSIS

 

1. Next-Generation Sequencing" (NGS) zur Diagnostik der Bakteriämie bei Sepsis (Next-GeneSiS-Trial / DRKS-ID: DRKS00011911 /ClinicalTrails.gov-Identifier: NCT03356249)

Bislang stellen kulturbasierte Methoden den Goldstandard zur Erregerdiagnostik bei Sepsis dar, wenngleich diese einige Nachteile aufweisen. Alternative Verfahren in Form des Nachweises von Erbgutsequenzen der Krankheitserreger könnten daher eine neue Möglichkeit der Diagnostik darstellen. Eine derartige neue Methode stellt das sogenannte Next-Generation Sequencing (NGS) dar, welches frei im Blut zirkulierende Erbgutsequenzen der Krankheitserreger nachweist und diese dann mittels eines speziellen Scores (Sepsis Identifying Quantifier (SIQ)-Score) als relevanten Verursacher oder als Verunreinigung zu klassifizieren vermag Publikation. Die hier vorliegende Studie hat daher zum Ziel, die diagnostische Leistungsfähigkeit des SIQ-Scores in einem großen Kollektiv septischer Patienten (n=500) zu untersuchen. Nach Abschluss der Datenerhebung werden die Ergebnisse dann einer Expertenrunde vorlegt, um diese auf ihre Plausibilität hin zu überprüfen Publikation.

 

 

AUTONOME IMMUNMODULATION

 

1. Modulation der cholinergen Neurotransmission in der septischen Enzephalopathie

Die septische Enzephalopathie stellt eine häufige Komplikation der Sepsis dar. Die zugrundeliegende Pathophysiologie ist komplex und bis heute nicht hinreichend verstanden. Betroffene Patienten leiden unter Desorientiertheit, Halluzinationen, Denkstörungen und Aufmerksamkeitsdefiziten. Eine Therapie kann bis heute lediglich symptomatisch erfolgen. Es wird vermutet, dass es im Rahmen der fehlgeleiteten Wirtsantwort auf eine Infektion zu einer, in verschiedenen Hirnregionen unterschiedlich stark ausgeprägten, Dysbalance von Neurotransmittern kommt. Da Acetylcholin sowohl als Neurotransmitter eine wichtige Rolle spielt, als auch im Rahmen einer generalisierten Infektion (Sepsis) wichtig für die Modulation der Entzündungsantwort zu sein scheint, stellt sich die Frage, ob während einer septischen Enzephalitis die Aktivität von Acetylcholin im Gehirn reduziert ist. Das Verstehen dieses Mechanismus ist Voraussetzung für neue diagnostische- sowie therapeutische Ansätze Publikation.

 

2. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von CDP-Choline auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie

Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes wurde die pharmakologische Modulation des „cholinergic antiinflammatory pathway“ (CAP) durch Cytidine-5-diphospho (CDP)-Choline unter besonderer Berücksichtigung der Sepsis-induzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass CDP-Choline in der Lage ist, das Ausmaß des LPS-induzierten Verlusts der Barrierefunktion des Endothels zu reduzieren Publikation.

 

3. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von Clonidin auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie.

Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes wurde die pharmakologische Modulation des adrenergic proinflammatory pathway durch Clonidin unter besonderer Berücksichtigung der Sepsis-induzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht. Die Behandlung mit Clonidin führte zu einem signifikant niedrigeren Kapillarleck nach Endotoxin (LPS)-Behandlung Publikation.

 

4. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von GTS-21 auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie

Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes wurde die pharmakologische Modulation des „cholinergic antiinflammatory pathway“ (CAP) durch den α7nAChR-Partialagonisten GTS-21 unter besonderer Berücksichtigung der Sepsis-induzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht. Diese Form der direkten Stimulation des CAP führte zu einer signifikanten Reduktion des Kapillarlecks nach LPS-Behandlung Publikation Publikation.

 

5. Butyrylcholinesterase (BChE)-Aktivität als Biomarker für die systemische Entzündungsreaktion bei verschiedenen Erkrankungsbildern.

Die systemische Entzündungsreaktion zeichnet sich durch eine dysregulierte systemische Immunreaktion aus. Der primäre Transmitter der antiinflammatorischen Kontrollmechanismen ist Acetylcholin (ACh). Im Plasma ist die Butyrylcholinesterase (BChE) für den Abbau von ACh zuständig. Die BChE-Aktivität könnte daher ein Biomarker für den Status der funktionellen Balance des Immunsystems darstellen. Im Rahmen verschiedener klinisch prospektiver Studien wurde bzw. wird daher evaluiert, inwiefern die BChE-Aktivität bei Patienten mit z.B. Sepsis, Polytrauma, schwerer Verbrennung, etc. als prognostischer und spezifischer Inflammationsbiomarker verwendet werden kann Publikation Publikation Publikation Publikation.

 

6. Anticholium® per se – Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, monozentrische Studie zum Einsatz von Physostigminsalicylat (Anticholium®) als adjunktive Maßnahme in der perioperativen Sepsis / im septischen Schock - Pilotstudie.

In dieser monozentrischen Pilotstudie (doppelblind, randomisiert) wird aktuell untersucht, ob durch Gabe eines Cholinesterasehemmers mit folgender Modulation des cholinergen antiinflammatorischen Pathways (CAP) der klinische Verlauf der schweren Sepsis beeinflusst werden kann Studienprotokoll.

 

 

PERIOPERATIVE HÄMOSTASE

 

1. Haemostaseologisches Point-of-Care (POC)-Monitoring im Rahmen der septischen Koagulopathie (POCSEP-Trial)

Die Sepsis ist nach wie vor eine diagnostische sowie therapeutische Herausforderung für jeden Intensivmediziner. Im Rahmen der hier vorliegenden klinisch prospektiven Observationsstudie soll nun die diagnostische Wertigkeit der viskoelastischen POC-Gerinnungsdiagnostik im Rahmen der Diagnosestellung einer Sepsis untersucht werden. Vor allem die Evaluation der Sepsis-assoziierten Inhibition der Fibrinolyse (Clotlyse-Shutdown) in der Frühphase der Erkrankung mittels des sog. Clotlyse-Index soll im Fokus des Interesses stehen.

 

2. Perioperative Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung im Rahmen von Thrombendarterektomien der Arteria carotis interna.

In der Literatur lassen sich Hinweise dafür finden, dass intraoperativ verabreichtes Heparin die antiaggregative Wirkung von Aspirin signifikant senkt. Desweiteren ist nicht klar, welche Rolle die sogenannte Aspirinresistenz bei Patienten mit einer asymptomatischen oder symptomatischen Carotisstenose spielt. Aus diesem Grund wurden im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie unter Verwendung von Methoden der aggregometrischen Point-of-Care (POC)-Diagnostik sowohl die Aspirin-antagonistischen Effekte von Heparin, als auch die Inzidenz von Aspirinresistenzen erfasst Publikation.

 

 

ARBEITSGRUPPENÜBERGREIFENDE PROJEKTE

 

Neben den oben beschriebenen Projekten bzw. Themenschwerpunkten unserer Arbeitsgruppe, bei denen trotz des primär kooperativen Ansatzes der Hauptteil der Planung und Durchführung durch unsere Arbeitsgruppe getragen wird, entwickeln sich aus den bestehenden Kooperationen regelmäßig interessante Fragestellungen, die primär als Gemeinschaftsprojekt geplant und dann arbeitsgruppenübergreifend durchgeführt werden.

 

in Zusammenarbeit mit der AG Nosokomiale Infektionen und Fungale Immunität

 

1. Mykotische Infektionen im Rahmen der Sepsis-induzierten Immunsuppression – Randerscheinung ohne Krankheitswert oder Therapie-bedürftige Superinfektion? (DRKS-ID: DRKS00005463)

Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie wurde die Bedeutung von Pilzinfektionen im Rahmen der Sepsis untersucht. Es wurden die Häufigkeit und insbesondere der Einfluss auf das Überleben untersucht. Zudem erfolgte die Befunderhebung unter Verwendung innovativer Diagnostikmethoden wie z. B. der Next Generation Sequencing (NGS)-basierten Erregerdiagnostik Publikation.

 

2. Pilznachweis bei Patienten nach Lebertransplantation (LTPL) – Invasive Mykose oder harmlose Besiedelung? (DRKS-ID: DRKS00005480)

Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie soll nun auch die Häufigkeit und klinische Bedeutung von Pilzinfektionen bei Patienten nach Lebertransplantation untersucht werden. Es werden mögliche Risikofaktoren und ihre Bedeutung erfasst. Zudem sollen neue diagnostische Methoden auf ihre Wertigkeit getestet werden. Zudem erfolgt die Befunderhebung unter Verwendung innovativer Diagnostikmethoden wie z. B. der Next Generation Sequencing (NGS)-basierten Erregerdiagnostik.

 

3. Inzidenz und Risikofaktoren viraler Infektionen bei Patienten nach Lebertransplantation (LTPL) (DRKS-ID: DRKS00006754)

Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie soll zudem die Häufigkeit und klinische Bedeutung von Virusinfektionen bei Patienten nach Lebertransplantation untersucht werden. Es werden mögliche Risikofaktoren und ihre Bedeutung erfasst. Zudem sollen neue diagnostische Methoden wie z. B. die Next Generation Sequencing (NGS)-basierte Erregerdiagnostik auf ihre Wertigkeit getestet werden.

 

4. Versagen der antiinfektiven Primärtherapie bei invasiven Pilzinfektionen – Häufigkeit, Risikofaktoren und alternative Therapiestrategie

Nicht nur die Zahl der invasiven Pilzinfektionen (IFI) hat in den letzten Jahren stetig zugenommen, sondern auch die Anzahl der Infektionen schwer behandelbarer Pilzisolate zeigte eine steigende Inzidenz. Im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse sollen daher die patientenbezogenen Risikofaktoren für ein Therapieversagen bei der primären antimykotischen Therapie bei invasiver Pilzinfektion herausgearbeitet werden. Zudem möchten wir untersuchen, inwiefern die von einem Therapieversagen betroffenen Patienten auch ein schlechteres Outcome aufweisen.

 

5. Klinische Relevanz von Bakteriämien mit Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) vs. Vancomycin-sensiblen Enterokokken (VSE) bei Patienten nach orthotoper Lebertransplantation

Die orthotope Lebertransplantation (OLT) stellt die oftmals einzige kurative Therapieoption für verschiedene terminale Lebererkrankungen dar. Trotz fortgeschrittener operativer Technik, interdisziplinären Managements und verbesserter immunsuppressiver Therapie besteht bei diesen Patienten ein hohes Risiko für Komplikationen. Infektionen durch Bakterien und Viren spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Nicht selten werden diese nosokomialen Infektionen durch multiresistente Erreger (MRE) verursacht. Patienten nach OLT stellen ein Risikokollektiv für Enterokokken-Bakteriämien dar. Die Prävalenz von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) hat in den letzten Jahren international, aber ganz besonders auch in Deutschland stetig zugenommen. Ob das Behandlungsergebnis einer Enterokokken-Bakteriämie durch die Empfindlichkeit bzw. Resistenz gegen Vancomycin relevant beeinflusst wird, ist derzeit nicht eindeutig geklärt und soll im Rahmen der hier vorliegenden retrospektiven Datenanalyse herausgearbeitet werden.

 

in Zusammenarbeit mit dem Nierenzentrum Heidelberg

 

1. Prädiktion des Nierenersatzverfahren-pflichtigen akuten Nierenversagens mit Hilfe der G1-Zellzyklusarrest Biomarker IGFBP-7 und TIMP-2 bei Sepsis und septischem Schock

Das akute Nierenversagen (AKI) ist ein relevantes Erkrankungsbild mit hoher Inzidenz und Letalität auf Intensivstationen. 50% der AKI-Fälle sind dabei Sepsis-assoziiert. Selbst moderate Serum-Kreatinin- (SCr) Anstiege korrelieren mit einer ungünstigen Langzeitprognose in Form von erhöhter Mortalität sowie chronischer- oder terminaler Niereninsuffizienz. Neben Prävention, Risiko-Stratifizierung und Nierenersatzverfahren-unabhängigen Therapieansätzen besitzt daher die adäquate und zeitgerechte Anwendung der Nierenersatztherapie (RRT) große Bedeutung. In der vorliegenden klinischen Studie soll daher mittels eines „Point-of-Care“-Gerätes (Nephrocheck®, Astute Medical) bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock sowohl der Verlauf als auch die Absolutwerte der beiden renalen Schädigungs-Biomarker TIMP-2 und IGFBP-7 beim Sepsis-assoziierten akuten Nierenversagen (AKI) analysiert werden. Das Ziel unserer Studie besteht in der Ermittlung eines IGFBP-7xTIMP-2 Schwellenwertes („cut-offs“) zur frühzeitigen Prädiktion (Vorhersage) eines Nierenersatzverfahren-pflichtigen Nierenversagens. Letzterer könnte eine Entscheidungshilfe im Kontext des richtigen Beginns der Nierenersatztherapie (RRT) im weiteren Krankheitsverlauf liefern sowie nach neueren Erkenntnissen Informationen über die langfristige Prognose bezüglich RRT Abhängigkeit, Erholung der Nierenfunktion und Sterblichkeit anzeigen.

 

in Zusammenarbeit mit dem Nierenzentrum Heidelberg sowie der Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie

 

1. G1-Zellzyklusarrest Biomarker IGFBP-7 und TIMP-2 als Prädiktoren für die erweiterte postoperative Überwachungspflichtigkeit nach gefäßchirurgischen Eingriffen an der abdominellen Aorta (ROCCET-Trial / DRKS-ID: DRKS00013757)

Das akute Nierenversagen (AKI) ist ein relevantes, intensivmedizinisches Erkrankungsbild, welches nach großen operativen Eingriffen relativ häufig vorkommt und mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert ist. Gerade Eingriffe an der Hauptschlagader bergen postoperativ ein großes Risiko für die Entwicklung eines AKI, da hier oftmals eine Klemmung oberhalb der Nierenarterien oder eine hochdosierte Gabe von Kontrastmittel notwendig ist. Dies bedeutet unweigerlich eine kurzzeitige Unterversorgung mit Sauerstoff bzw. eine toxische Belastung der Nieren. Daher ist es umso wichtiger, Risikopatienten frühzeitig zu identifizieren und in der postoperativen Phase engmaschig zu überwachen. Nichtsdestotrotz ist eine Vorhersage der Nierenfunktion nur schwer möglich, da es hier interindividuell große Unterscheide gibt. Daher ist es das Ziel der Studie, mit verschiedenen Biomarkern im Blut und Urin möglichst frühzeitig nach der Operation an der Hauptschlagader eine möglichst sichere Vorhersage darüber treffen zu können, ob es während des Eingriffs zu einer relevanten Schädigung der Nieren gekommen ist. Diese Erkenntnisse sollen dabei helfen, Risikopatienten zuverlässig und frühzeitig zu identifizieren. Dies könnte dabei helfen, Langzeitfolgen des AKI (wie z.B. chronische Nierenfunktionsverschlechterung, erhöhte Langzeitsterblichkeit und die eventuelle Notwendigkeit einer dauerhaften Dialyse, etc.) zu minimieren.

 

2. Post-NTPL Organdysfunktion – Pathophysiologie des Methyglyoxal-bedingten Carbonylstresses bei renalem Ischämie-Reperfusionsschaden sowie nicht-invasive Diagnostik mit Hilfe eines plasmatischen Apoptosemarkers (CaspAct-NTPL-Trial / DRKS-ID: DRKS00003483)

Diese klinische prospektive Observationsstudie hatte zum Ziel, bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation nach Lebend- oder Kadaverspende unterziehen, prospektive Prognoseparameter zu definieren, die eine Abschätzung des Transplantatüberlebens in den ersten Tagen nach Nierentransplantation ermöglichen. Insbesondere wurden Marker der Caspase-Aktivierung sowie Zellzyklusarrestbiomarker im Plasma bzw. Urin der Patienten als prognostische Faktoren untersucht und bestätigt Publikation.

 

 

PROJEKTE IN PERSONALGESTELLUNGEN

 

Kooperationslabor: Prof. Dr. med. A. Dalpke, Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

 

1. Inhibition von TLR 7/8 durch kurzkettige RNAs

Im Rahmen dieses Projektes soll die Bedeutung der Toll-Like-Rezeptoren (TLR) 7/8 als wichtige Bindeglieder in der septischen Inflammationskaskade sowie deren Inhibition im Zell- und Tiermodell untersucht werden.

 

2. Die Veränderungen des gastrointestinalen Mikrobioms unter Antibiotikatherapie und dessen Stellenwert als Biomarker im Rahmen eines septischen Verlaufs (GIMA-Trial)

Die Möglichkeit, erstmals ganze Erregerspektren (Mikrobiome) über eine 16S-RNA Analyse zu detektieren und deren Veränderung unter antibiotischer Therapie zu beobachten, birgt im Sinne einer fokussierten Therapie ungeahnte diagnostische und therapeutische Möglichkeiten. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher bei Patienten die sich einer Whipple'schen Operation zu unterziehen haben, ganze Erregerspektren über eine 16S-RNA Analyse abgebildet werden. Der Fokus in diesem Projekt liegt auf dem gastrointestinalen Mikrobiom. Eine Besonderheit dieses Projektes stellt dar, dass die Veränderungen des Mikrobioms vor einer möglichen septischen Komplikation auch schon miterfasst werden sollen. Hierzu wird bei den teilnehmenden Patienten bereits präoperativ ein erstes Screening durchgeführt, welches dann im postoperativen Verlauf engmaschig fortgeführt wird. Erst der klinische Verlauf entscheidet dann, ob der Patient in die Kontrollgruppe ohne Komplikation oder in die Gruppe mit einer septischen Komplikation eingeschlossen wird.

 

3. Veränderungen des pulmonalen Mikrobioms im Rahmen des humanen ARDS (CASTRA-Trial).

Ähnlich wie im Vorgängerprojekt zum gastrointestinalen Mikrobiom sollen hier ebenfalls ganze Erregerspektren über eine 16S-RNA Analyse abgebildet werden. Im Rahmen der regulären intensivmedizinischen Versorgung von ARDS-Patienten soll mehrfach das pulmonale Mikrobiom bestimmt werden. Dies soll einerseits den direkten Vergleich bzw. die Unterschiede zu den Standardmethoden (Erregeranzucht in Kulturmedium) aufzeigen und andererseits eine Aussage über die prognostische Bedeutung verschiedener Erregerspektren zulassen.

 

Kooperationen

  1. Prof. Dr. med. M. W. Büchler, Prof. Dr. med. Th. Hackert (Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg)
  2. Prof. Dr. med. P. P. Nawroth, Dr. Th. Fleming (Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Heidelberg)
  3. Prof. Dr. med. A. Heininger (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)
  4. Dr. med. S. Zimmermann (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)
  5. Prof. Dr. med. P. Schnitzler (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)
  6. Prof. Dr. med. A. Dalpke (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)
  7. Dr. K. Sohn (Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik, Stuttgart)
  8. Prof. Dr. med. A. Walther (Klinik für Anästhesiologie u. operative Intensivmedizin, Katharinenhospital Stuttgart)
  9. PD Dr. med. Th. Kremer, Dr. med. J. F. Hernekamp (Klinik für Plastische-, Hand- und Rekonstruktive Chirurgie – Schwerbrandverletzten-Zentrum, BG Unfallklinik Ludwigshafen)
  10. PD Dr. med. N. Attigah (Stadtspital Triemli, Dept. Operative Disziplinen, Stadt Zürich, Schweiz)
  11. Prof. Dr. H. Bading, Dr. C. P. Bengston (Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften, Universität Heidelberg)
  12. Dr. T. Hoppe Tichy, Dr. S. Swoboda (Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg)
  13. Prof. Dr. M. Kieser, Herr Dipl.-Math. Th. Bruckner, Frau C. Klose, Dr. K. Jensen, Herr D. Saure (Institut für medizinische Biometrie und Informatik)
  14. Dr. S. Luntz, Dr. M. Lehmann, PD Dr. Dr. M. Koch (Koordinierungszentrum für Klinische Studien am Universitätsklinikum Heidelberg)
  15. PD Dr. Th. Giese (Institut für Immunologie, Arbeitsgruppe Molekulare Immundiagnostik)
  16. F. K. Swirski, PhD, Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA
  17. Dr. med. O. Sedlaczek (Radiologische Klinik, Abteilung Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)
  18. Prof. Dr. Ch. Morath (Nierenzentrum Heidelberg)
  19. Dr. M. Wortmann (Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie)

Laufende Förderungen

  1. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
  2. Heidelberger Stiftung Chirurgie (HSC)
  3. Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DFIZ)
  4. Friedrich-Fischer-Nachlass
  5. Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
  6. B. Braun-Stiftung
  7. Stiftung der Landesbank Baden-Württemberg
  8. Dres. Majic/Majic-Schlez-Stiftung
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