AG Autonome Immunmodulation und Reaktive Metabolite

Das grundlegende Ziel der „AG Autonome Immunmodulation und Reaktive Metabolite“ ist die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit der septischen Immunhomöostase im Rahmen der Entzündungsantwort. Das vegetative Nervensystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation dieser Inflammationskaskade. So führt die Stimulation des Nervus vagus zu einer verminderten Entzündungsreaktion, was als „cholinergic anti-inflammatory pathway“ bezeichnet wird. Wir konnten bereits zeigen, dass dieser Regelkreis nicht nur durch eine direkte Vagusstimulation, sondern sowohl durch pharmakologische Hemmung der Acetylcholinesterase, als auch durch Suppression des „proinflammatorischen adrenergen Pathways“ mittels alpha-2-Agonisten moduliert werden kann.  Ausgehend von diesen Ergebnissen untersuchen wir derzeit, inwiefern der Aktivierungszustand des cholinergen Systems (z.B. durch Messung der plasmatischen Cholinesteraseaktivität) eine akute Inflammationsreaktion anzeigen. Zudem untersuchen wir in verschiedenen Modellen (Cerebrales Patch Clamp, intestinale Mikrozirkulation), inwiefern man diesen Regelkreis präemptiv und therapeutisch beeinflussen kann.

 

Ein weiterer Schwerpunkt liegt im Bereich der Effektoren der Immunreaktion inkl. deren Zielstrukturen, wobei den sog. Reaktiven Metaboliten (z.B. Methylglyoxal) eine ganz besondere Bedeutung beigemessen wird. Zudem wird die diagnostische sowie prognostische Wertigkeit von innovativen Biomarkern bei Sepsis überprüft. So konnte erst kürzlich im Rahmen eines in „Science“ publizierten Kooperationsprojektes der „AG Autonome Immunmodulation und Reaktive Metabolite“ in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Harvard Medical School sowie dem Universitätsklinikum Dresden gezeigt werden, dass der körpereigene Botenstoff Interleukin-3 (IL-3) ein entscheidendes Signal zur Ausweitung der septischen Entzündungsreaktion gibt. Es konnten zudem die zugrundeliegenden Regelkreise entschlüsselt werden. Weitere Schwerpunkte der Arbeitsgruppe sind besondere inflammatorische Aspekte im Bereich solider Organtransplantationen sowie der perioperativen Hämostase.

 

Gemäß unserem Leitmotto „Fortschritt durch Kooperation“ versuchen wir durch die Verknüpfung von klinischer sowie immunologischer Expertise eine langfristige Verbesserung der Versorgung unserer Patienten zu erreichen.

 

Mitglieder der Arbeitsgruppe

Leitung der Arbeitsgruppe

Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Brenner, MHBA
Opens window for sending emailThorsten.Brenner@med.uni-heidelberg.de

 

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Dr. med. Thomas Schmoch

Dr. med. Christoph Philipsenburg

Dr. med. Sebastian Decker

Dr. med. Dubravka Kojic

Dr. med. Simon Dubler, MHBA

Dr. med. Felix Schmitt, MHBA

Dr. med. Karsten Schmidt

Dr. med. Aleksandar Zivkovic

Dr. med. Marco Zugaj

Nadine Pinder

 

Assoziierte Mitglieder

Prof. Dr. med. Stefan Hofer, MHBA (ehem. AG-Leiter bis 2016)

Dr. med. Johannes B. Zimmermann, MSc

Anna Hafner

Laufende Projekte

AUTONOME IMMUNMODULATION

 

1. Modulation der cholinergen Neurotransmission in der septischen Enzephalopathie.


Die septische Enzephalopathie wird durch eine generalisierte Infektion verursacht. Zu den Hauptsymptomen zählen Desorientiertheit, Delirium, Denkstörungen und Aufmerksamkeitsdefizite. Eine Therapie erfolgt lediglich symptomatisch. Der Mechanismus und die Pathophysiologie dieser Prozesse sind immer noch nicht gut verstanden. Das cholinerge System spielt eine wichtige Rolle im Rahmen einer generalisierten Infektion (Sepsis). Es stellt sich die Frage, ob während einer septischen Enzephalitis die Aktivität von Acetylcholin im Gehirn reduziert ist. Das Verstehen dieses Mechanismus ist Voraussetzung für neue diagnostische- sowie therapeutische Ansätze.

 

2. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von Choline und CDP-Choline auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie.


Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes soll die pharmakologische Modulation des cholinergic antiinflammatory pathway durch Choline sowie CDP-Choline unter besonderer Berücksichtigung der sepsisinduzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht werden.

  

3. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von Clonidin auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie.


Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes soll die pharmakologische Modulation des adrenergic proinflammatory pathway durch Clonidin unter besonderer Berücksichtigung der sepsisinduzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht werden.

 

4. Intravitalmikroskopische Untersuchung zum Einfluss von GTS-21 auf den Endothelschaden bei Endotoxinämie.


Im Rahmen dieses tierexperimentellen Projektes soll die pharmakologische Modulation des cholinergic antiinflammatory pathway durch GTS-21 unter besonderer Berücksichtigung der sepsisinduzierten Endotheldysfunktion mittels Intravitalmikroskopie untersucht werden.

 

 

5. Butyrylcholinesterase (BChE) Aktivität als Biomarker für die systemische Entzündungsreaktion. 


Die systemische Entzündungsreaktion zeichnet sich durch eine dysregulierte systemische Immunreaktion aus. Der primäre Transmitter der antiinflammatorischen Kontrollmechanismen ist Acetylcholin (Ach). Für die Ach-Degradation ist im Plasma die Butyrylcholinesterase (BChE) zuständig. Die BChE-Aktivität könnte daher ein Biomarker für den Status der funktionellen Balance des Immunsystems darstellen. Im Rahmen dieser klinisch prospektiven Studie wird daher evaluiert, inwiefern die BChE Aktivität bei Patienten mit Sepsis als prognostischer und spezifischer Inflammationsbiomarker verwendet werden kann.

 

6. Anticholium® per se – Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, monozentrische Studie zum Einsatz von Physostigminsalicylat (Anticholium®) als adjunktive Maßnahme in der perioperativen Sepsis / im septischen Schock - Pilotstudie.


In dieser monozentrischen Pilotstudie (doppelblind, randomisiert) wird aktuell untersucht, ob durch Gabe eines Cholinesterasehemmers mit folgender Modulation des cholinergen antiinflammatorischen Pathways der klinische Verlauf der schweren Sepsis beeinflusst werden kann. Opens external link in new windowStudienprotokoll

 

REAKTIVE METABOLITE

 

1. Pathophysiologie des Methylglyoxal-bedingten Carbonylstress in der humanen sowie tierexperimentellen Sepsis.


Methyglyoxal (MG) stellt einen Vertreter der Reactive Carbonyl Species (RCS) dar, welcher im Rahmen einer klinisch-prospektiven Untersuchung (RAMMSES-Trial / DRKS-ID: DRKS00000505) an Patienten mit septischem Schock besser als die routinemäßig verwendeten Infektions- bzw. Inflammationsmarker für die Diagnosestellung einer Sepsis geeignet war. Darüber hinaus stellte die Intensität des MG-bedingten Carbonyl-Stress einen prognoserelevanten Aspekt dar. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollen nun die zugrundeliegenden pathomechanistischen Einzelaspekte im tierexperimentellen Ansatz weiterführend untersucht werden.

 

2. Pathophysiologie des Methylglyoxal-bedingten Carbonylstress im Rahmen des humanen ARDS (CASTRA-Trial).


Erste eigene Untersuchungen zur Bedeutung des Carbonylstress bei humaner sowie tierexperimenteller Sepsis konnten bestätigen, dass Methylglyoxal einen neuen Mediator zellulärer Dysfunktionen darstellt. Zudem konnte in einem ARDS-Mausmodell jüngst gezeigt werden, dass Methlyglyoxal (als ein Vertreter der Substanzgruppe der Reaktiven Carbonyl Species / RCS) zu einer Dosis-abhängigen Reduktion der Adrenalin-induzierten Partikeltransportkapazität des trachealen Flimmerepithels führt. Diese Ergebnisse lassen nun vermuten, dass Methylglyoxal auch beim humanen ARDS einen wichtigen Mediator im Rahmen der ARDS-bedingten pulmonalen Entzündungsreaktion darstellen könnte. Aus diesem Grund soll nun in Form einer klinisch prospektiven Observationsstudie die Bedeutung des Methylgloxal-assoziierten Carbonylstress im Rahmen des humanen ARDS beim Menschen untersucht werden.

 

3. Post-NTPL Organdysfunktion – Pathophysiologie des Methyglyoxal-bedingten Carbonylstress bei renalem Ischämie-Reperfusionsschaden sowie nicht-invasive Diagnostik mit Hilfe eines plasmatischen Apoptosemarkers (CaspAct-NTPL-Trial / DRKS-ID: DRKS00003483)


Die hier vorliegende klinisch prospektive Observationsstudie hat zum Ziel, bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation nach Lebend- oder Kadaverspende unterziehen, prospektive Prognoseparameter zu definieren, die eine Abschätzung des Transplantatüberlebens in den ersten Tagen nach Nierentransplantation ermöglichen. Insbesondere sollen der Methylglyoxal-bedingte Carbonylstress sowie Marker der Caspase-Aktivierung im Plasma sowie Urin der Patienten als prognostische Faktoren untersucht werden.

 

BIOMARKER IN DER HUMANEN SEPSIS

 

1. Die Bedeutung des „Receptor for Advanced Glycation Endproducts“ (RAGE)  sowie des „Triggering Receptor expressed on Myeloid Cells“ (TREM)-1 als Schlüsselstellen im Rahmen der angeborenen Immunantwort bei humaner Sepsis (RAMMSES-Trial / DRKS-ID: DRKS00000505).


Jüngst konnte gezeigt werden, dass RAGE einen zentralen Schlüsselpunkt in der zellulären Signalaktivierung und -amplifikation darstellt. Desweiteren gibt es Hinweise, dass sRAGE als ein lösliches Spaltprodukt des zellgebundenen Rezeptors, einen potentiellen diagnostischen Marker in der humanen Sepsis darstellen könnte. Das Ziel der vorliegenden Studie ist daher die eingehende Charakterisierung der verschiedenen Isoformen des „Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE)“ als neue Rezeptoren in der humanen Sepsis. Darüber hinaus sollen die Zusammenhänge zwischen Inflammations-bedingtem Zytokinsturm, Oxidativem Stress, Carbonyl-Stress, RAGE-Expression sowie NFκB-Aktivierung im Rahmen der humanen Sepsis untersucht werden.

Zudem ist die aktuelle Datenlage zur diagnostischen Wertigkeit eines TREM-1 Monitorings bei Patienten mit Sepsis mehr als widersprüchlich. Im Rahmen der hier vorliegenden klinisch prospektiven Observationsstudie soll daher sowohl die Bedeutung der zellgebundenen TREM-1 Expression, als auch der plasmatischen Konzentration der löslichen Isoform sTREM-1 in Bezug auf die diagnostische sowie prognostische Wertigkeit bei Sepsis untersucht werden.

  

2. Immunmodulation nach leberchirurgischen Eingriffen: Gibt es Marker zur Erkennung von postoperativen Risiken?


Ziel dieser klinisch prospektiven Observationsstudie ist es, den Einfluss bestimmter immunmodulatorischer Marker auf den Krankheitsverlauf in der frühpostoperativen Phase nach leberchirurgischen Eingriffen (Lebertransplantationen aufgrund der Notwendigkeit zur Immunsuppression ausgenommen) zu evaluieren. Ferner soll im speziellen überprüft werden, inwiefern sich diese Marker zur Früherkennung einer postoperativen Sepsis eignen.

 

 

PERIOPERATIVE HÄMOSTASE

 

1. Haemostaseologisches Point-of-Care (POC)-Monitoring im Rahmen der septischen Koagulopathie (POCSEP-Trial).


Die Sepsis ist nach wie vor eine diagnostische sowie therapeutische Herausforderung für jeden Intensivmediziner. Im Rahmen der hier vorliegenden klinisch prospektiven Observationsstudie soll nun die diagnostische Wertigkeit der viskoelastischen POC-Gerinnungsdiagnostik im Rahmen der Diagnosestellung einer Sepsis untersucht werden. Vor allem die Evaluation der Sepsis-assoziierten Inhibition der Fibrinolyse in der Frühphase der Erkrankung mittels des sog. Clot-Lyse-Index soll im Fokus des Interesses stehen.

 

2. Perioperative Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung im Rahmen von Thrombendarterektomien der Arteria carotis interna.


In der Literatur lassen sich Hinweise dafür finden, dass intraoperativ verabreichtes Heparin die antiaggregative Wirkung von Aspirin signifikant senkt. Desweiteren ist nicht klar, welche Rolle die so genannte Aspirinresistenz bei Patienten mit einer asymptomatischen oder symptomatischen Carotisstenose spielt. Aus diesem Grund sollen im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie unter Verwendung von Methoden der aggregometrischen Point-of-Care (POC)-Diagnostik sowohl die Aspirin-antagonistischen Effekte von Heparin, als auch die Inzidenz von Aspirinresistenzen erfasst werden.

  

ARBEITSGRUPPENÜBERGREIFENDE PROJEKTE

(in Zusammenarbeit mit der Opens internal link in current windowAG Nosokomiale Infektionen und fungale Immunität)

 

1. Mykotische Infektionen im Rahmen der Sepsis-induzierten Immunsuppression – Randerscheinung ohne Krankheitswert oder Therapie-bedürftige Superinfektion? (DRKS-ID: DRKS00005463)


Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie soll die Bedeutung von Pilzinfektionen im Rahmen der Sepsis untersucht werden. Es werden die Häufigkeit und insbesondere der Einfluss auf das Überleben untersucht. Zudem werden neue Diagnostikmethoden untersucht.

 

2. Pilznachweis bei Patienten nach Lebertransplantation (LTPL) – Invasive Mykose oder harmlose Besiedelung? (DRKS-ID: DRKS00005480)


Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie soll die Häufigkeit und klinische Bedeutung von Pilzinfektionen bei Patienten nach Lebertransplantation untersucht werden. Es werden mögliche Risikofaktoren und ihre Bedeutung erfasst. Zudem sollen neue diagnostische Methoden auf ihre Wertigkeit getestet werden.

 

3. Inzidenz und Risikofaktoren viraler Infektionen bei Patienten nach Lebertransplantation (LTPL) (DRKS-ID: DRKS00006754)


Im Rahmen einer klinisch prospektiven Observationsstudie soll die Häufigkeit und klinische Bedeutung von Virusinfektionen bei Patienten nach Lebertransplantation untersucht werden. Es werden mögliche Risikofaktoren und ihre Bedeutung erfasst. Zudem sollen neue diagnostische Methoden auf ihre Wertigkeit getestet werden.

 

PROJEKTE IN PERSONALGESTELLUNGEN

Kooperationslabor:
Prof. Dr. med. A. Dalpke, Zentrum für Infektkiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

 

1. Inhibition von TLR 7/8 durch kurzkettige RNAs.


Im Rahmen dieses Projektes soll die Bedeutung der Toll-Like-Rezeptoren (TLR) 7/8 als wichtige Bindeglieder in der septischen Inflammationskaskade sowie deren Inhibition im Zell- und Tiermodell untersucht werden.

 

2. Die Veränderungen des gastroenteralen Mikrobioms unter Antibiotikatherapie und dessen Stellenwert als Biomarker im Rahmen eines Septischen Verlaufes (GIMA-Trial).


Die Möglichkeit erstmals ganze Erregerspektren (Mikrobiome) über eine 16S-RNA Analyse zu detektieren und deren Veränderung unter antibiotischer Therapie zu beobachten, birgt im Sinne einer noch fokussierteren Therapie ungeahnte diagnostische und therapeutische Möglichkeiten. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher bei Patienten die sich einer Whipple´schen Operation zu unterziehen haben, ganze Erregerspektren über eine 16S-RNA Analyse abgebildet werden. Der Fokus in diesem Projekt liegt auf dem gastroenteralen Mikrobiom. Eine Besonderheit dieses Projektes stellt dar, dass die Veränderungen des Mikrobioms vor einer möglichen septischen Komplikation auch schon miterfasst werden sollen. Hierzu wird bei den teilnehmenden Patienten bereits präoperativ ein erstes Screening durchgeführt, welches dann im postoperativen Verlauf engmaschig fortgeführt wird. Erst der klinische Verlauf entscheidet dann, ob der Patient in die Kontrollgruppe ohne Komplikation oder in die Gruppe mit einer septischen Komplikation eingeschlossen wird.

 

3. Veränderungen des pulmonalen Mikrobioms im Rahmen des humanen ARDS (CASTRA-Trial).


Ähnlich wie im Vorgängerprojekt zum gastroenteralen Mikrobiom, sollen hier ebenfalls ganze Erregerspektren über eine 16S-RNA Analyse abgebildet werden. Im Rahmen der regulären intensivmedizinischen Versorgung von ARDS-Patienten soll mehrfach das pulmonale Mikrobiom bestimmt werden. Dies soll einerseits den direkten Vergleich bzw. die Unterschiede zu den Standardmethoden (Erregeranzucht in Kulturmedium) aufzeigen und andererseits eine Aussage über die prognostische Bedeutung verschiedener Erregerspektren zulassen.

 

 

Kooperationen

1. Prof. Dr. med. M.W. Büchler, Prof. Dr. med. P. Schemmer (Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

2. Prof. Dr. med. P.P. Nawroth, Dr. Th. Fleming (Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

3. Prof. Dr. med. A. Heininger (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

4. Dr. med. Stefan Zimmermann (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

5. Prof. Dr. med. P. Schnitzler (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

6. Prof. Dr. med. A. Dalpke (Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

7. Dr. Kai Sohn (Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik, Stuttgart)

 

8. Prof. Dr. med. A. Walther (Klinik für Anästhesiologie u. operative Intensivmedizin, Katharinenhospital Stuttgart)

 

9. PD Dr. med. Thomas Kremer, Dr. med. J. Frederick Hernekamp (Klinik für Plastische-, Hand- und Rekonstruktive Chirurgie – Schwerbrandverletzten-Zentrum, BG Unfallklinik Ludwigshafen)

 

10. PD Dr. med. N. Attigah (Stadtspital Triemli, Dept. Operative Disziplinen, Stadt Zürich, Schweiz)

 

11. Prof. Dr. Hilmar Bading, Dr.  C. Peter Bengston (Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften, Universität Heidelberg)

 

12. Dr. Torsten Hoppe Tichy, Dr. Stefanie Swoboda  (Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg)

 

13. Prof. Dr. Meinhard Kieser, Herr Dipl.-Math. Thomas Bruckner, Frau Christina Klose, Dr. Katrin Jensen, Herr Daniel Saure (Institut für medizinische Biometrie und Informatik)

 

14. Dr. Steffen Luntz, Dr. Monika Lehmann (Koordinierungszentrum für Klinische Studien am Universitätsklinikum Heidelberg)

 

15. PD Dr. Th. Giese (Institut für Immunologie, Arbeitsgruppe Molekulare Immundiagnostik)

 

16. Filip K. Swirski, PhD, Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA

 

17. Dr. med. Oliver Sedlaczek (Radiologische Klinik, Abteilung Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg)

 

 

Laufende Förderung

1. Heidelberger Stiftung Chirurgie (HSC)

2. Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DFIZ)

3. Friedrich-Fischer-Nachlass

4. Dr. Franz Köhler Chemie GmbH

5. B. Braun-Stiftung

6. Stiftung der Landesbank Baden-Württemberg

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Karriere

Sonografie-Kurs

23. - 25.11.2017

Heidelberger Interdisziplinäres Forum Intensiv Therapie

10.01. – 13.01.2018

Opens external link in new windowwww.hifit-kongress.org

2. Interdisziplinäres Heidelberger Notfallmedizin-Symposium (IHNS)
14.01.2018

im Rahmen des Opens external link in new windowHIFIT

Notarztkurs

9. Heidelberger Notarztkurs

24.02. - 03.03.2018

1. Heidelberger Schmerzkurs

9. - 16.06.2018