Molekulare Diagnostik bei Familiären Krebserkrankungen
Projektleitung
Prof. Dr. med. Christian Schaaf
Schwerpunkt
Universitätsprofessor (W3) für Allgemeine Humangenetik
Sekretariat Prof. Dr. med. C. Schaaf
Sekretäre/-innen
Laborleitung
Dr. rer. nat. Christian Sutter
Schwerpunkt
Erbliche Tumorerkrankungen, Leitung Sanger-Sequenzier-Einheit
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Die günstigeren Heilungsaussichten sind das Ergebnis neuer Therapien, insbesondere aber besserer Möglichkeiten der Früherkennung. In Deutschland gibt es jährlich etwa 40.000 Neuerkrankungen. Im Durchschnitt erkrankt jede 10. Frau im Verlauf des Lebens an Brustkrebs. Etwa 5% der Brusttumoren sind erblich bedingt, wobei zu 25% genetische Veränderungen in den hochpenetranten Genen BRCA1 und BRCA2 ursächlich beteiligt sind. Die restlichen Fälle lassen sich durch Kombinationen von Varianten niederpenetranter Suszeptibilitätsgene erklären.
Gegenstand aktueller Forschung ist die Identifizierung weiterer niederpenetranter Suszeptibilitätsgene in BRCA1/ BRCA2-mutationsnegativen Brustkrebsfamilien sowie das Krankheitsgeschehen modifizierender Gene in Brustkrebsfamilien mit nachgewiesener BRCA1/ BRCA2 Keimbahnmutation.
1. CCPRB (Cancer Control using Population-based Registries and Biobanks)
Work Package JER-2 (Genetic Epidemiology of Cancer, EU-Projekt), Laufzeit: bis 31.05.09
Mithilfe epidemiologischer Ansätze im Rahmen unserer Forschungskooperation mit Prof. Hemminki und PD Dr. B. Burwinkel, DKFZ Heidelberg, sollen krebsassoziierte Gene für familiären Brustkrebs identifiziert werden.Dies geschieht auf der Grundlage von in der humangenetischen Molekulardiagnostik sorgfältig vordefinierten Kollektiven von Patientenproben, bei denen BRCA1/ BRCA2-Mutationen ausgeschlossen wurden (Hoch- und Niederrisikogruppen für familiären Brustkrebs). Die entsprechenden DNA-Proben werden dann vom Institut für Humangenetik für die Identifizierung risikoassoziierter Niederpenetranzgene mit SNP-Mikroarrays in Form einer Biobank bereitgestellt.
Bisher konnten zahlreiche genetische Veränderungen in krankheitsassoziierten Genen mit einem Risiko für familiären Brustkrebs identifiziert und publiziert werden.
2. Genomweite Assoziationsstudie zu familiärem Brustkrebs der Deutschen Krebshilfe
Basierend auf einem in Deutschland wohldokumentierten Kollektiv von über 1000 Hochrisikofamilien mit familiärem Brustkrebs, in denen pathogene BRCA1/ BRCA2-Mutationen ausgeschlossen wurden, sollen für Brustkrebs prädisponierende Gene oder Genvarianten identifiziert werden (Kooperationspartner: Prof. Hemminki, PD Dr. Burwinkel, DKFZ Heidelberg).
Dies soll zunächst über linkage disequilibrium Studien an den Patientenproben mithilfe von 500K Affymetrix Gene Chips im Vergleich zu altersadjustierten Kontrollpersonen durchgeführt werden. In einem weiteren Schritt soll dann eine detaillierte Kartierung mit eng gekoppelten SNP Markern zur Identifizierung potentieller Kandidatengene erfolgen.
Die entsprechenden DNA-Proben werden dann vom Institut für Humangenetik in Form einer Biobank bereitgestellt.
3. Internationales Kooperationsprojekt des Nationalen Brustkrebskonsortiums mit dem CIMBA-Konsortium (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) zur Identifizierung genetischer Veränderungen, die das Brustkrebsrisiko beeinflussen („Modifierstudie“).
In dieser internationalen Studie (Koordinatorin für Deutschland: Prof. R.K. Schmutzler, Köln) sollen Patienten/ Familien mit bereits identifizierten für familiären Brust- und Eierstockkrebs ursächlichen Keimbahnmutationen bezüglich weiterer genetischer Veränderungen in möglicherweise das Brustkrebsrisiko modifizierenden Genen untersucht werden.
Dies geschieht an einem Kollektiv bereits molekulargenetisch durch Mutationsanalysen sorgfältig vordefinierter BRCA1/ BRCA2-mutationspositiver PatientenProben, die im Rahmen der Kooperation dem CIMBA für Assoziationsstudien zur Verfügung gestellt werden.
Mitarbeiter:
Farnoosh Fathali Zadeh, Dipl. Ing. FH (Biotechnologie)
Ehemalige Mitarbeiter:
Jochen Meyer, BTA
Verena Wahl, MTA
Kooperationspartner:
Prof. Dr. Kari Hemminki, DKFZ, Heidelberg
Prof. Dr. Barbara Burwinkel, Univ. Frauenklinik
Prof. Dr. Rita Schmutzler
Prof. Dr. Alfons Meindl
und das deutsche Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC)
Ausgewählte Publikationen
Breast cancer characteristics and surgery among women with Li‐Fraumeni syndrome in Germany—A retrospective cohort study.
N. Rippinger, C. Fischer, H. Sinn, N. Dikow, C. Sutter, K. Rhiem, S. Grill, F. W. Cremer, H. P. Nguyen, N. Ditsch, et al.
Cancer Med. 2021 Sep 26;10(21):7747-7758. doi: 10.1002/cam4.4300.
The predictive ability of the 313 variant–based polygenic risk score for contralateral breast cancer risk prediction in women of European ancestry with a heterozygous BRCA1 or BRCA2 pathogenic variant.
I. M. Lakeman, A. J. van den Broek, J. A. Vos, D. R. Barnes, J. Adlard, I. L. Andrulis, A. Arason, N. Arnold, B. K. Arun, J. Balmaña, et al.
Genetics in Medicine. 2021 Sep;23(9):1726-1737. doi: 10.1038/s41436-021-01198-7.
Breast and Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers Using Polygenic Risk Scores.
D. R. Barnes, V. Silvestri, G. Leslie, L. McGuffog, J. Dennis, X. Yang, J. Adlard, B. A. Agnarsson, M. Ahmed, K. Aittomäki, et al.
JNCI. 2021 Jul 28;114(1):109-122. doi: 10.1093/jnci/djab147.
Performance of Breast Cancer Polygenic Risk Scores in 760 Female CHEK2 Germline Mutation Carriers.
J. Borde, C. Ernst, B. Wappenschmidt, D. Niederacher, K. Weber-Lassalle, G. Schmidt, J. Hauke, A. S. Quante, N. Weber-Lassalle, J. Horváth, et al.
JNCI. 2020 Dec 29;. doi: 10.1093/jnci/djaa203.
Germline testing for homologous recombination repair genes—opportunities and challenges.
S. Hirsch, L. Gieldon, C. Sutter, N. Dikow, C. P. Schaaf.
Genes Chromosomes Cancer. 2020 Oct 29;60(5):332-343. doi: 10.1002/gcc.22900.
Polygenic risk scores and breast and epithelial ovarian cancer risks for carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants.
D. R. Barnes, M. A. Rookus, L. McGuffog, G. Leslie, T. M. Mooij, J. Dennis, N. Mavaddat, J. Adlard, M. Ahmed, K. Aittomäki, et al.
Genetics in Medicine. 2020 Oct;22(10):1653-1666. doi: 10.1038/s41436-020-0862-x.
Cancer surveillance and distress among adult pathogenic TP53 germline variant carriers in Germany: A multicenter feasibility and acceptance survey.
N. Rippinger, C. Fischer, M. W. Haun, K. Rhiem, S. Grill, M. Kiechle, F. W. Cremer, K. Kast, H. P. Nguyen, N. Ditsch, et al.
Cancer. 2020 Jun 18;126(17):4032-4041. doi: 10.1002/cncr.33004.
Criteria of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer for the Classification of Germline Sequence Variants in Risk Genes for Hereditary Breast and Ovarian Cancer.
B. Wappenschmidt, J. Hauke, U. Faust, D. Niederacher, L. Wiesmüller, G. Schmidt, E. Groß, A. Gehrig, C. Sutter, J. Ramser, et al.
Geburtshilfe Frauenheilkd. 2020 Apr;80(04):410-429. doi: 10.1055/a-1110-0909.
Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes.
L. Fachal, H. Aschard, J. Beesley, D. R. Barnes, J. Allen, S. Kar, K. A. Pooley, J. Dennis, K. Michailidou, et al.
Nat Genet. 2020 Jan;52(1):56-73. doi: 10.1038/s41588-019-0537-1.
Association of Genomic Domains in BRCA1 and BRCA2 with Prostate Cancer Risk and Aggressiveness.
V. L. Patel, E. L. Busch, T. M. Friebel, A. Cronin, G. Leslie, L. McGuffog, J. Adlard, S. Agata, B. A. Agnarsson, M. Ahmed, et al.
Cancer Res. 2020 Feb 1;80(3):624-638. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1840.
Large scale multifactorial likelihood quantitative analysis of BRCA1 and BRCA2 variants: An ENIGMA resource to support clinical variant classification.
M. T. Parsons, E. Tudini, H. Li, E. Hahnen, B. Wappenschmidt, L. Feliubadaló, C. M. Aalfs, S. Agata, K. Aittomäki, E. Alducci, et al.
Hum Mutat. 2019 Sep;40(9):1557-1578. doi: 10.1002/humu.23818.
Investigating the effects of additional truncating variants in DNA-repair genes on breast cancer risk in BRCA1-positive women.
I. Sepahi, U. Faust, M. Sturm, K. Bosse, M. Kehrer, T. Heinrich, K. Grundman-Hauser, P. Bauer, S. Ossowski, H. Susak, et al.
BMC Cancer. 2019 Aug 8;19(1):787. doi: 10.1186/s12885-019-5946-0.
The GPRC5A frameshift variant c.183del is not associated with increased breast cancer risk in BRCA1 mutation carriers.
K. Klaschik, J. Hauke, G. Neidhardt, C. Tränkle, H. M. Surowy, S. Heilmann‐Heimbach, G. Rappl, E. Mangold, N. Arnold, D. Niederacher, et al.
Int J Cancer. 2019 Apr 1;144(7):1761-1763. doi: 10.1002/ijc.32016.
Indikationsstellung zur prophylaktischen Mastektomie.
S. Oral, E. Katagis, N. Rippinger, J. Nees, J. Heil, C. Sutter, N. Dikow, I. Maatouk, S. Schott.
Gynäkologische Praxis. 2019;45(03):456-464. ISSN 0341–8677.
Height and Body Mass Index as Modifiers of Breast Cancer Risk in BRCA1/2 Mutation Carriers: A Mendelian Randomization Study.
F. Qian, S. Wang, J. Mitchell, L. McGuffog, D. Barrowdale, G. Leslie, J. C. Oosterwijk, W. K. Chung, D. G. Evans, C. Engel, et al.
JNCI. 2018 Oct 12;111(4):350-364. doi: 10.1093/jnci/djy132.
Molecular Diagnostics in Pediatric Brain Tumors: Impact on Diagnosis and Clinical Decision-Making — A Selected Case Series.
H. Bächli, J. Ecker, C. van Tilburg, D. Sturm, F. Selt, F. Sahm, C. Koelsche, K. Grund, C. Sutter, T. Pietsch, et al.
Klin Padiatr. 2018 Jul 11;230(06):305-313. doi: 10.1055/a-0637-9653.
Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort.
S. M. Waszak, P. A. Northcott, I. Buchhalter, G. W. Robinson, C. Sutter, S. Groebner, K. B. Grund, L. Brugières, D. T. W. Jones, K. W. Pajtler, et al.
The Lancet Oncology. 2018 Jun;19(6):785-798. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30242-0.
Single CpG hypermethylation, allele methylation errors, and decreased expression of multiple tumor suppressor genes in normal body cells of mutation‐negative early‐onset and high‐risk breast cancer patients.
J. Böck, S. Appenzeller, L. Haertle, T. Schneider, A. Gehrig, J. Schröder, S. Rost, B. Wolf, C. R. Bartram, C. Sutter, et al.
Int. J. Cancer. 2018 Apr 25;143(6):1416-1425. doi: 10.1002/ijc.31526.
Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families withBRCA1orBRCA2mutations.
T. R. Rebbeck, T. M. Friebel, E. Friedman, U. Hamann, D. Huo, A. Kwong, E. Olah, O. I. Olopade, A. R. Solano, S. Teo, et al.
Human Mutation. 2018 Mar 12;39(5):593-620. doi: 10.1002/humu.23406.
Gene panel testing of 5589 BRCA1/2 -negative index patients with breast cancer in a routine diagnostic setting: results of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer.
J. Hauke, J. Horvath, E. Groß, A. Gehrig, E. Honisch, K. Hackmann, G. Schmidt, N. Arnold, U. Faust, C. Sutter, et al.
Cancer Med. 2018 Mar 9;7(4):1349-1358. doi: 10.1002/cam4.1376.
Successful immune checkpoint blockade in a patient with advanced stage microsatellite-unstable biliary tract cancer.
E. Czink, M. Kloor, B. Goeppert, S. Fröhling, S. Uhrig, T. F. Weber, J. Meinel, C. Sutter, K. H. Weiss, P. Schirmacher, et al.
Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017 Jun 15;3(5):a001974. doi: 10.1101/mcs.a001974.
Double germline mutations in APC and BRCA2 in an individual with a pancreatic tumor.
C. Goehringer, C. Sutter, M. Kloor, J. Gebert, E. P. Slater, M. Keller, I. Treiber, P. Ganschow, M. Kadmon, U. Moog.
Familial Cancer. 2016 Nov 12;16(2):303-309. doi: 10.1007/s10689-016-9952-y.
Next-generation personalised medicine for high-risk paediatric cancer patients – The INFORM pilot study.
B. C. Worst, C. M. van Tilburg, G. P. Balasubramanian, P. Fiesel, R. Witt, A. Freitag, M. Boudalil, C. Previti, S. Wolf, S. Schmidt, et al.
European Journal of Cancer. 2016 Sep;65:91-101. doi: 10.1016/j.ejca.2016.06.009.
Neonatal Gardner Fibroma Leads to Detection of Familial Adenomatous Polyposis: Two Case Reports.
M. Schäfer, M. Kadmon, W. Schmidt, I. Treiber, U. Moog, C. Sutter, M. Stehr.
European J Pediatr Surg Rep. 2016 May 13;04(01):017-021. doi: 10.1055/s-0036-1582443.
Male breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: pathology data from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2.
V. Silvestri, D. Barrowdale, A. M. Mulligan, S. L. Neuhausen, S. Fox, B. Y. Karlan, G. Mitchell, P. James, D. L. Thull, et al.
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Association of Type and Location ofBRCA1andBRCA2Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer.
T. R. Rebbeck, N. Mitra, F. Wan, O. M. Sinilnikova, S. Healey, L. McGuffog, S. Mazoyer, G. Chenevix-Trench, D. F. Easton, A. C. Antoniou, et al.
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Refined histopathological predictors of BRCA1 and BRCA2mutation status: a large-scale analysis of breast cancer characteristics from the BCAC, CIMBA, and ENIGMA consortia.
A. B. Spurdle, F. J. Couch, M. T. Parsons, L. McGuffog, D. Barrowdale, M. K. Bolla, Q. Wang, S. Healey, R. K. Schmutzler, et al.
Breast Cancer Res. 2014 Dec;16(6). doi: 10.1186/s13058-014-0474-y.
Clinical and molecular characterization of the BRCA2 p.Asn3124Ile variant reveals substantial evidence for pathogenic significance.
H. M. Surowy, C. Sutter, M. Mittnacht, R. Klaes, D. Schaefer, C. Evers, A. L. Burgemeister, C. Goehringer, N. Dikow, J. Heil, et al.
Breast Cancer Res Treat. 2014 Apr 12;145(2):451-460. doi: 10.1007/s10549-014-2943-5.
Molecular and clinical characterization of an in frame deletion of uncertain clinical significance in the BRCA2 gene.
M. G. Rath, F. Fathali-Zadeh, A. Langheinz, S. Tchatchou, T. Voigtländer, J. Heil, M. Golatta, S. Schott, T. Drasseck, A. Behnecke, et al.
Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan 8;133(2):725-734. doi: 10.1007/s10549-011-1917-0.
Risk of Estrogen Receptor–Positive and –Negative Breast Cancer and Single–Nucleotide Polymorphism 2q35-rs13387042.
R. L. Milne, J. Benítez, H. Nevanlinna, T. Heikkinen, K. Aittomäki, C. Blomqvist, J. I. Arias, M. P. Zamora, B. Burwinkel, C. R. Bartram, et al.
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Five Polymorphisms and Breast Cancer Risk: Results from the Breast Cancer Association Consortium.
M. M. Gaudet, R. L. Milne, A. Cox, N. J. Camp, E. L. Goode, M. K. Humphreys, A. M. Dunning, J. Morrison, G. G. Giles, G. Severi, et al.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 May;18(5):1610-1616. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0745.
Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.
S. Ahmed, G. Thomas, M. Ghoussaini, C. S. Healey, M. K. Humphreys, R. Platte, J. Morrison, M. Maranian, K. A. Pooley, et al.
Nat Genet. 2009 Mar 29;41(5):585-590. doi: 10.1038/ng.354.
A variant affecting a putative miRNA target site in estrogen receptor (ESR) 1 is associated with breast cancer risk in premenopausal women.
S. Tchatchou, A. Jung, K. Hemminki, C. Sutter, B. Wappenschmidt, P. Bugert, B. H. Weber, D. Niederacher, N. Arnold, R. Varon-Mateeva, et al.
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Common Breast Cancer-Predisposition Alleles Are Associated with Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers.
A. C. Antoniou, A. B. Spurdle, O. M. Sinilnikova, S. Healey, K. A. Pooley, R. K. Schmutzler, B. Versmold, C. Engel, A. Meindl, N. Arnold, et al.
The American Journal of Human Genetics. 2008 Apr;82(4):937-948. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.02.008.
Association of a Common AKAP9 Variant With Breast Cancer Risk: A Collaborative Analysis.
B. Frank, M. Wiestler, S. Kropp, K. Hemminki, A. B. Spurdle, C. Sutter, B. Wappenschmidt, X. Chen, J. Beesley, J. L. Hopper, et al.
JNCI. 2008 Mar 19;100(6):437-442. doi: 10.1093/jnci/djn037.
SNPs in ultraconserved elements and familial breast cancer risk.
R. Yang, B. Frank, K. Hemminki, C. R. Bartram, B. Wappenschmidt, C. Sutter, M. Kiechle, P. Bugert, R. K. Schmutzler, N. Arnold, et al.
Carcinogenesis. 2008 Jan 3;29(2):351-355. doi: 10.1093/carcin/bgm290.