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Schwerpunkt Neuroimmunologie

Die Expertise des Neuroimmunologie-Schwerpunkts ist die Erforschung der Multiplen Sklerose (MS), der Neuromyelitis optica, verschiedener Autoantikörper-assoziierter neuroimmunologischer Erkrankungen sowie der Hirntumor-Immunologie in enger Zusammenarbeit mit dem DKFZ und NCT. Der Fokus liegt dabei auf der Übertragung von Grundlagenwissenschaft in den klinischen Alltag im Rahmen von (inter)nationalen, multizentrischen Studien zur Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien. Unsere neuroimmunologische Ambulanz ist von der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) als „anerkanntes MS-Zentrum“ zertifiziert.

STRATEGIE

Der Schwerpunkt Neuroimmunologie unserer Klinik hat in den letzten Jahren strukturell, grundlagenwissenschaftlich und in der Patientenversorgung wesentliche neue Impulse erhalten. Mit der Zusammenführung der Abteilungen Neuroonkologie und Allgemeine Neurologie sind auch die jeweiligen neuroimmunologischen Schwerpunkte vereint worden, sodass sich in den verschiedenen Bereichen Synergien ergeben. In 2016 wurden >500 stationäre und >1.500 ambulante Patienten sowie >300 Patienten in der Infusionsambulanz, oftmals im Rahmen klinischer Studien, behandelt.

Der Schwerpunkt arbeitet eng mit den klinischen Nachbardisziplinen Neuroophthalmologie, Neuroradiologie und Neuropathologie sowie den neurobiologischen Arbeitsgruppen auf dem Campus zusammen. Er spannt den Bogen von tierexperimentellen Untersuchungen zu grundlegenden immunologischen und neurodegenerativen Mechanismen der MS und Optikusneuritis über liquoranalytische und bildgebende Untersuchungen bis hin zu Mechanismen der Immunregulation bei MS und der Pathophysiologie Autoantikörper-vermittelter Erkrankungen des ZNS (z.B. Neuromyelitis optica (NMO), autoimmune zerebellare Ataxien) sowie experimentellen Interventionsstudien bei MS, NMO und Hirntumoren. Mit Hilfe dieser Strategie sollen neue diagnostische und therapeutische Konzepte unmittelbar in der Patientenversorgung implementiert werden. Das Team des Neuroimmunologie-Schwerpunkts legt großen Wert auf die rasche Weitergabe neuer Erkenntnisse an Kollegen („MS-Update“, jährlich im September) und an Patienten (MS-Patiententag, jedes Jahr im Januar) der Rhein-Neckar Region.

Ziele

  • Etablierung neuer Therapieverfahren zur neuroprotektiven Behandlung der Optikusneuritis (Erythropoetin, TONE-Studie)
  • Rationale Auswahl immunmodulierender und neuroprotektiver Therapien aus dem größer werdenden Portfolio an therapeutischen Optionen anhand geeigneter Biomarker
  • Etablierung neuer Therapiekonzepte zur Behandlung der chronischen MS anhand tierexperimenteller Studien (Calcium vermittelte Signale, Tryptophan-Stoffwechsel)
  • Verbesserung der Diagnose und Therapie der NMO und der MOG-IgG-positiven Enzephalomyelitis anhand großer nationaler Kohorten und multizentrischer Studien
  • Identifizierung neuer Autoantikörper-Marker bei Patienten mit neuroimmunologischen Erkrankungen
Nachweis der Bindung von IgG-Autoantikörpern gegen den Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor Typ 1 (ITPR1) aus dem Serum eines Patienten mit akuter autoimmuner zerebellärer Ataxie an die Dendriten, Somata und Axone zerebellärer Purkinje-Zellen mittel indirekter Immunfluoreszenz. Rote Fluoreszenz: kommerzieller Antikörper gegen ITPR1 (Nachweis mittels eines Alexa Fluor® 568-markierten Sekundärantikörpers); grüne Fluoreszenz: Patientenantikörper (Nachweis mittels eines Alexa Fluor® 488-markierten Sekundärantikörpers); gelbe Areale: Überlagerung der roten und grünen Fluoreszenz durch Bindung der beiden Antikörper an dasselbe Zielprotein; blaue Fluoreszenz: Zellkerne (DAPI).

ÜBERBLICK

Die wissenschaftlichen Aktivitäten des Programms umfassen die Analyse grundlegender Mechanismen der Entstehung der MS und Optikusneuritis im Tiermodell (Fairless J Neurosci 2012; Lanz PNAS 2013; Hoffmann J Neuropathol Exp Neurol 2013) und, als Bestandteil des BMBF-gförderten Klinischen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS), die Untersuchung prinzipieller Immunzelldysfunktionen bei Patienten mit MS (Haas J Immunol 2007, Haas J Autoimmun 2011, Schwarz J Immunol 2013, Balint Neurology 2013) sowie die Identifikation neuer Biomarker unter MS-Immuntherapie (Haas Mult Scler 2016), die Etablierung neuer bildgebender Parameter zur Verlaufsbeobachtung der Optikusneuritis (Laible PLos One 2016) und die Durchführung Investigator-initiierter multizentrischer Studien (Diem BMJ Open 2016). Hier bestehen enge Kooperationen zu der Abteilung Neuroradiologie im Bereich Hochfeld-Tier-MRT. 

Neben Förderungen durch die Exzellenzinitiative der Universität Heidelberg und der Helmholtz-Gemeinschaft (W3-Professur und Helmholtz-Hochschul-Gruppe für Experimentelle Neuroimmunologie, Michael Platten) hat der Schwerpunkt Ende 2015 mit der Einwerbung der DFG-Forschergruppe FOR2289 („Calcium homeostasis in neuroinflammation and -degeneration: New targets for therapy of multiple sclerosis?“; Sprecherin Ricarda Diem) eine entscheidende strukturelle Verstärkung erfahren. Im Januar 2016 konnte die Forschergruppe mit einer Förderung von zunächst €2,7 Mio. ihre aufnehmen. Beteiligte Institutionen sind die Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, die Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes, die Medizinische Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster und das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Die Forschergruppe setzt sich aus Wissenschaftlern verschiedener Institutionen und Fachdisziplinen zusammen (Anatomie, Biophysik, Neurobiologie, Pharmakologie, Physiologie sowie experimentelle und klinische Neurologie und Neuroimmunologie) und verfolgt das Ziel, Calcium-abhängige Krankheitsprozesse der MS zu erkennen, innovative Methoden insbesondere der Bildgebung zu entwickeln und Angriffspunkte für neue Therapien zu finden. Sämtliche Projekte der Forschergruppe kombinieren elektrophysiologische, molekular- und zellbiologische Methoden, State-of-the-Art Mikroskopie-Techniken und/oder durch experimentelle Kontrastmittel gestützte MRT-Bildgebung mit Studien an MS-Modellen. Dabei ist das visuelle System von besonderem Interesse: Es ist regelmäßig im Rahmen einer MS betroffen und die Entzündung des Sehnerven stellt eine der häufigsten Erstmanifestationen der Erkrankung dar.

Neben der zum Teil federführenden Teilnahme an internationalen multizentrischen Zulassungsstudien wird basierend auf grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnissen (Diem Brain 2005) und einer randomisierten Phase II-Studie (Sühs Ann Neurol 2012) eine BMBF geförderte, multizentrische randomisierte Studie der Phase III (TONE; Diem BMJ Open 2016; Kapitel 10) durchgeführt. In dieser Studie soll die Frage beantwortet werden, ob Erythropoietin im frühen Stadium der Optikusneuritis das Absterben von Nervenzellen in der Retina verhindert.

Der Neuroimmunologie-Schwerpunkt gehört, vertreten durch die Arbeitsgruppe um Brigitte Wildemann, außerdem zu den weltweit führenden Zentren im Bereich Autoantikörper-assoziierter entzündlicher Erkrankungen des ZNS, insbesondere der Neuromyelitis optica (NMO) (Jarius und Wildemann Nat Rev Neurol 2010, Jarius  J Neuroinflammation 2012), sowie, unterstützt durch das BMBF-geförderte KKNMS und die Dietmar-Hopp-Stiftung, der MOG-IgG-positiven Enzephalomyelitis (Jarius  J Neuroinflammation 2016a-c). Darüber hinaus beteiligt sich der Schwerpunkt u.a. als nationaler Koordinator (Eculizumab bei NMO, Platten, Diem) an multizentrischen Therapie- sowie Kohortenstudien (SUSAC-Syndrom, Wildemann). Als Mitglieder des KKNMS, der nationalen NMO-Studiengruppe NEMOS und des International Panel for NMO Diagnosis (IPND) waren Mitglieder der Arbeitsgruppe aktiv an der Erstellung der nationaler Leitlinien für die Diagnostik und Therapie der MS und der internationalen NMO-Diagnosekriterien beteiligt.