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SFB 1389

UNDERSTANDING AND TARGETING RESISTANCE IN GLIOBLASTOMA - UNITE

Das Glioblastom ist bei Kindern und Erwachsenen eine schwere und meist tödliche Erkrankung. Bis heute existieren keine Konzepte für eine primäre, sekundäre oder tertiäre Prävention. Im Gegensatz zu den meist fatalistischen Ansätzen postuliert der vorgelegte Antrag, dass es Subgruppen von Patienten mit einem klaren Therapienutzen - zumindest für einen bestimmten Zeitraum - sowohl durch Bestrahlung, alkylierende Chemotherapie als auch durch experimentelle, zielgerichtete oder immuntherapeutische Behandlungsstrategien gibt. Die Heterogenität des Therapieansprechens reflektiert die biologische Heterogenität der Erkrankung und zeigt, dass die primäre und die erworbene Behandlungsresistenz die zentralen Herausforderungen für Glioblastome darstellen. Selbst für die meisten als Standardtherapien angesehenen Verfahren sind die grundlegenden molekularen Mechanismen der primären oder sekundären Resistenz vollständig oder zumindest teilweise unverstanden.

Wissenschaftler des geplanten Sonderforschungsbereichs (SFB) haben grundsätzliche Erkenntnisse zu genetischen, epigenetischen, subzellulären, den Netzwerkcharakter der Erkrankung postulierenden und immunologischen Aspekten der Glioblastombiologie beigetragen. Darüber hinaus haben sie die Entwicklung molekular-pathologischer und bildgebender Diagnostik maßgeblich vorangetrieben und neue Behandlungsstrategien sowie innovative klinische Studien entwickelt. Das geplante SFB-Konzept ist von der klaren Überzeugung getragen, dass Glioblastome behandelbar sind. Diese Behandelbarkeit zu erreichen, benötigt einen umfassenden Ansatz, der durch Innovation, starke strukturelle und inhaltliche Kooperationen sowie den Fokus auf klinische Entwicklung getragen wird. Der Campus in Heidelberg und die ausgewählten Mannheimer Partner stellen national und international wissenschaftlich und für die strukturelle Entwicklung eine einzigartige Umgebung für die Erforschung dieser Erkrankung dar.

Die UNITE-Projekte bilden einen Schwerpunkt zum Verständnis der Mechanismen der intrinsische Resistenz (Fokus A) und der Entschlüsselung der Resistenzmechanismen im Bereich der Mikromilieuinteraktion (Fokus B). Im Fokus C werden basierend auf aktuell verfügbaren technischen Verfahren neuartige Hochdurchsatztechnologien, präklinische Modelle und Analyseverfahren entwickelt und angewendet, sowie als Ressource für alle Projekte dieser Initiative geteilt. Im Kernbereich D stellen Zentralprojekte qualitätsgesicherte und molekulardiagnostizierte Gewebe sowie gemeinsam zu nutzende von Patientengewebe abgeleitete Modelle, eine integrierte Analyse und Verbindung multidimensionaler Hochdurchsatzdaten, experimenteller sowie Bilddaten für die Entwicklung von Präzisionsmedizin zur Verfügung .

Für 100 ausgewählte Glioblastomgewebe – die UNITE Core Sammlung – sollen einheitliche, integrierte Datensätze aus den verschiedenen Hochdurchsatzverfahren, der Bildgebung und klinischen Daten generiert werden. Die dadurch entstehende multidimensionale Matrix von Therapieresistenzfaktoren, wird  die Vorhersage und longitudinale Verfolgung von Therapieansprechen bzw. –versagen ermöglichen. Das ultimative Ziel ist die Entwicklung neuartiger Therapien für Patienten mit Glioblastom.

 

The natural disease course in glioblastoma is invariably grim, in adults as well as in children. To date, there are no options for primary, secondary or tertiary prevention. However, unlike the fatalistic approach generally taken, we underscore that there are subgroups of patients or individuals clearly benefitting over a variable time from current treatments, radiation and alkylating chemotherapy, as well as experimental precision or immune interventions. This heterogeneity in treatment response reflects the biological heterogeneity of the disease and identifies primary and acquired treatment resistance as the key challenge in the field of glioblastoma. Importantly, even for most conventional treatments the basic molecular mechanisms for primary or secondary resistance are unknown or incompletely understood. The principal investigators assembled in this CRC have contributed fundamental insights into genetic, epigenetic, subcellular, connectivity-based, and immunological aspects of glioma biology, spearheaded the evolution of molecular pathological and imaging diagnostics and developed novel treatment concepts and innovative clinical trials. The CRC is triggered by the strong vision that glioblastoma is treatable. This needs a concerted approach driven by innovation, strong structural bonds within a broad intellectual frame and a focus on clinical implementation. The Heidelberg campus and selected partners present a unique environment to tackle this challenge.

The UNITE work packages (WP) will focus on unraveling mechanisms of intrinsic resistance (Focus A) and mechanisms of resistance conferred by the microenvironment (Focus B). Utilizing state-of the art technological innovation, novel high-throughput technologies, preclinical models, and analytical tools will be developed, applied, and shared as a resource within the initiative (Focus C). Integrated cores for tissue material, including a core set of jointly used patient-derived models, and integrative data analysis (D) will support work package leaders to efficiently use personal multi-dimensional-omic data for therapy guidance and precision medicine. For 100 selected tissue samples – the UNITE Core Collection - a uniform, integrated data matrix, consisting of multi-omics, imaging and clinical data, will be generated to understand initiation, progression and therapy resistance of glioblastomas at a molecular basis of patient-derived tissues. By drawing a multidimensional map of therapy resistance, UNITE aims to develop concepts to predict and monitor treatment response.