Transthyretin-Amyloidose

Klinik für Kardiologie, Angiologie, Pneumologie

Definition der Erkrankung

Bei der familiären, autosomal-dominant vererbten Amyloidose entsteht das Amyloid aufgrund struktureller Veränderungen des Eiweißes infolge einer Schädigung des Erbguts. Am häufigsten liegen Veränderungen des Bluteiweißes Transthyretin vor. Die Transthyretin-Amyloidose ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters mit begrenzter bzw. sehr invasiver Behandlungsmöglichkeit.

Weitere Informationen

Symptome

Transthyretin dient im Blut als Transporteiweiß für das Schilddrüsenhormon (Thyroxin) und wird überwiegend in der Leber gebildet. Es besteht aus vier strukturellen Einzelbausteinen und weist zwei Bindungsstellen für Thyroxin auf. Durch die Bindung von Thyroxin wird diese Konformation stabilisiert. Bereits in der unveränderten Form besitzt Transthyretin eine Tendenz zur Ablagerung als Amyloid im Gewebe. Klinisch zeigt sich dieses in der Alters-Amyloidose des Herzens. In Folge unterschiedlicher sogenannter amyloidogener Mutationen wird die Transthyretin-Struktur instabiler. Hierdurch wird die Ablagerung von mutiertem Transthyretin im Gewebe begünstigt (Transthyretin-Amyloidose). Eine Erbanlage (Heterozygotie) für eine amyloidogene Mutation reicht dabei aus.

Die Klinik hängt von der spezifischen Erbveränderung ab und wird vor allem durch eine Nervenbeschwerden (sensible und autonome Polyneuropathie) und eine Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie) geprägt. Derzeit sind mehr als 100 verschiedene Genveränderungen bekannt. Neben bislang unbekannten Umweltfaktoren sind das Manifestationsalter und der Schweregrad der Herzbeteiligung ebenfalls von der spezifischen Erbveränderung abhängig. Am häufigsten sind bisher Mutationen an der Position 30 des Transthyretins mit einem Austausch von zwei bestimmten Eiweißbausteinen (Valin durch Methionin = Val30Met) beschrieben. Diese Patienten entwickeln eine rasch fortschreitende Polyneuropathie, eine Kardiomyopathie und Magen-Darm-Beschwerden. Andere Genveränderungen, wie z. B. der Austausch von den Bausteinen Valin durch Isoleucin an der Position 20 des Transthyretins (Val20Ile) scheint typischerweise zu einer isolierten Kardiomyopathie ohne Polyneuropathie im Alter von 50 bis 60 Jahren zu führen.

Ablauf der Behandlung

Therapieoptionen bei der familiären Amyloidose

Die Behandlung der familiären Amyloidose besteht heute in einer Lebertransplantation. Dabei wird das Organ, das das veränderte Eiweiß bildet, durch eine gesunde Leber ersetzt. Hierdurch wird die Bildung des mutierten Transthyretins verhindert und die Konzentration im Serum um ca. 98 % gesenkt. Damit wird der Störfaktor nicht mehr gebildet und es kommt zu einer deutlichen Verlangsamung des Fortschreitens der Eiweißablagerungen. Ein Rückschreiten der Amyloidablagerungen und damit eine Verbesserung der Beschwerden werden in einzelnen Fällen beobachtet. Ist die Krankheit aber schon zu weit fortgeschritten und liegen verschiedene Organstörungen vor, kann die Krankheit nicht mehr beherrscht werden. Entscheidend für den Erfolg der Lebertransplantation ist,  dass dieser Organaustausch frühzeitig, aber zum richtigen Zeitpunkt erfolgt, bevor deutliche Schäden an den Organen aufgetreten sind. Die Wahl des richtigen Zeitpunktes ist bei der heutigen Situation der Organspenden auf Grund der z.T. sehr langen Wartezeit ein großes Problem, da bereits binnen weniger Monate bis Jahre sich das Allgemeinbefinden der Patienten mit hereditärer Amyloidose nach Einsetzen der ersten  Symptome deutlich verschlechtern und einen Transplantationserfolg in Frage stellen kann.

Eine interessante Möglichkeit bei der bestehenden Organknappheit in der Transplantationsmedizin stellt die Domino-Lebertransplantation dar. Diese Form der Lebertransplantation wurde bisher nur bei Patienten mit einer hereditären Amyloidose durchgeführt. Die Leber eines Patienten mit hereditärer Amyloidose, der therapeutisch lebertransplantiert wird, wird zur Transplantation für einen geeigneten anderen Patienten weiterverwendet. Da die Amyloidleber weiterhin das defekte Transthyrin produziert, entstehen bei dem Empfänger Amyloidablagerungen. Diese Ablagerungen führen dann zeitversetzt (ca. 25 - 40 Jahre) wiederum zur klinischen Symptomatik der hereditären Amyloidose. Deshalb ist ein Kriterium der Wahl dieser Amyloidleber-Empfänger ein Alter von z.B. mehr als 50 Jahren.

Parallel wird bei jedem Betroffenen eine genetische Beratung erfolgen, um Fragen der Familienplanung zu besprechen oder bisher noch nicht erkannte Merkmalsträger zu entdecken und diese frühzeitig in ein Überwachungsprogramm aufzunehmen.

Problematisch hingegen ist die hohe Invasivität einer Lebertransplantation und Notwendigkeit der anschließenden immunsuppressiven Therapie. Insbesondere bei einer vorbestehenden Herzbeteiligung steigt das Operationsrisiko so stark an, dass eine Lebertransplantation nicht mehr durchgeführt werden kann. Im Einzelfall muss dann eine kombinierte Herz- und Lebertransplantation erwogen werden.

In den vergangenen Jahren wurden unterschiedliche Substanzen beschrieben, durch die eine Stabilisierung der Struktur des Transthyretins im Reagenzglas gezeigt werden konnte. Zu diesen Substanzen zählen unter anderem nicht-steroidale Antirheumatika, deren Abkömmlinge und pflanzliche Antioxidanzien, wie z.B. Resveratrol, eine im Rotwein enthaltene Substanz, oder Epigallocatechingallat, das in großer Menge in grünem Tee enthalten ist. In einem Tiermodell konnte eine Reduktion der Amyloidablagerung durch die Anwendung von einem Antibiotikum (Doxycyclin) gezeigt werden. Auch diätische Empfehlungen haben einzelnen Patienten mit Transthyretinamyloidose zu einer  Verzögerung des Voranschreitens der Erkrankung geführt. Wissenschaftliche Studien, die die Wirksamkeit belegen, liegen bisher nicht vor. Unterschiedliche Verfahren, die durch eine Art Dialyse des veränderten Eiweiß aus dem Blut entfernen sollen, haben bisher klinisch zu keinem Erfolg geführt, sondern eher zu einer Verschlechterung des Allgemeinbefindens der Patienten, da meist zugleich eine Unterernährung und Bewegungseinschränkung vorliegt.

Durch kontinuierliche medizinische Forschung wurden in den vergangenen Jahren gezielt Medikamente gegen die Transthyretin-Amyloidose entwickelt. Für ein Präparat (Tafamidis) konnte in einer placebo-kontrollierten klinischen Studie eine Stabilisierung der Polyneuropathie bei Patienten mit der häufigsten Transthyretin-Mutation (Met30Val) gezeigt werden. Eine Zulassung dieses Präparates für Patienten mit familiärer Amyloid-Polyneuropathie (Stadium 1 = Gehfähigkeit ohne Hilfsmittel) liegt in Deutschland seit Dezember 2011 vor.

Spezialisten

  • Prof. Dr. med. Arnt Kristen

  • Dr. med. Fabian aus dem Siepen